Nature | 中性粒细胞的新功能——维持交感神经激活状态下脂肪细胞的能量储备

撰文 | 楚雨荨

脂肪细胞不仅能够储存三酰甘油，还可以通过脂解（lipolysis）释放脂肪酸。作为能量稳态调控的核心枢纽，脂肪细胞在代谢应激下可通过启动免疫反应，调节对胰岛素和儿茶酚胺的敏感性，并参与组织重塑和代谢适应，从而维持机体代谢平衡。 在肥胖状态下，脂解失衡会引发由巨噬细胞及其他免疫细胞持续浸润所驱动的慢性炎症【1】；相比之下，短暂的免疫激活则与脂肪组织的健康性膨胀和棕色化密切相关【2】。

中性粒细胞被认为是抵抗感染的第一道防线，是 IL-1 β 的主要来源， IL-1 β 参与 肥胖和糖尿病的发展，但 IL-1 β 在脂肪细胞中的 急性保护作用也多被报道【3,4】。

近 日，来自美国加州大学 圣地亚哥 分校 Seunghwan Son 和 Alan R. Saltiel 团队在 Nature 杂志上发表了文章 Neutrophils preserve energy storage in sympathetically activated adipocytes ， 提出IL-1 β 分泌的中性粒细胞作为交感神经刺激下脂肪分解的“刹车”，维持脂肪组织的稳态，揭示了免疫细胞在代谢稳态中的作用。

寒冷条件下或β-肾上腺素能刺激脂肪细胞脂解，并且有研究表明这与一过性的炎症相关，为探究这一现象背后的机制，研究者们使用β3-肾上腺素能受体激动剂CL-316243特异性模拟脂肪细胞的交感神经激活并描绘脂肪组织中免疫细胞的动态变化。刺激12h后，小鼠附睾脂肪（epididymal WAT，eWAT）中性粒细胞比例增加并达到峰值，虽然观察到单核细胞的比例同样增加，但增加比例显著低于中性粒细胞。中性粒细胞的浸润伴随脂肪组织中相应的炎性细胞因子和趋化因子的升高，刺激12h后， Il1b 和 Cxcl2 升高并达到峰值， Il6 ， Ccl2 和 Cxcl1 升高以及峰值的出现早于12h。值得注意的是，与肥胖、脂肪组织炎症密切相关的 Tnf 无显著变化；并且在血浆中非酯化脂肪酸（NEFAs）和IL-6的水平显著升高，但无法检测到IL-1β的存在。

由于脂肪组织中，脂肪细胞是响应β-肾上腺素能刺激的主要细胞，研究者们推测β 3 -肾上腺素能通过cAMP-PKA途径增加脂肪分解，通过磷酸化激素敏感脂肪酶（HSL）以及相关转录因子使得激活的脂肪细胞产生趋化因子、脂肪因子最终导致中性粒细胞的浸润。研究者们使用脂肪细胞特异性敲除 Pnpla2 的小鼠 (ad- Atgl -KO，脂肪细胞无法在刺激下进行脂解)，验证了中性粒细胞的浸润依赖于脂肪分解。相较于 Atgl -KO小鼠，在Wildtype小鼠刺激3h后，趋化因子 Cxcl1 , Cxcl2 , Ccl2 以及脂质介质 白三烯B4 （LTB4）在中性粒细胞出现在脂肪组织中的基质血管区域（stromal vascular fraction,SVF）之前显著升高，提示脂解是这些趋化因子产生的原因，多个体外实验结果：通过分离诱导成熟的脂肪细胞并给予刺激以及通过抑制剂或敲除 Atgl ，共同说明β 3 -肾上腺素能刺激下脂肪细胞脂解及其下游p38和JNK信号通路调控LTB4的分泌，体内实验进一步证实抑制LTB4并不影响 Il6 ， Ccl2 和 Cxcl1 的产生，但没有脂解-p38依赖脂肪因子LTB4的产生，仅靠趋化因子是不足以让脂肪中浸润大量中性粒细胞，在寒冷刺激的条件下亦是如此。

进一步，为了探究中性粒细胞的功能，研究者们使用中性粒细胞条件性敲除小鼠（Neu-DTR），在β 3 -肾上腺素能受体激动剂刺激下脂肪组织中 Il1b , Il6 和 Cxcl2 伴随着中性粒细胞浸润的消失而减少，进一步检测发现相较于单核、巨噬细胞，中性粒细胞是脂肪响应β 3 -肾上腺素能刺激脂肪组织中IL-1β的主要来源，这种旁分泌的减少直接导致脂肪质量的显著下降，提示脂肪分解的增加。

那么中性粒细胞来源的IL-1β是否限制了脂肪分解呢？通过caspase-1抑制剂阻断IL-1β的产生，研究者们发现在β 3 -肾上腺素能刺激下并且不影响中性粒细胞浸润、脂肪分解以及细胞因子产生的情况下，附睾和腹股沟脂肪质量显著减少，血浆NEFAs的增加；体外抑制剂组分离脂肪细胞在刺激下HSL磷酸化和PKA底物水平增加，体内通过去除中性粒细胞以及阻断LTB4-中性粒细胞趋化共同说明在持续的刺激下中性粒细胞来源的IL-1β对脂肪分解的抑制作用，其背后的机制是IL-1β通过上调IKKε磷酸化激活PDE3B减少胞内cAMP，另一方面，IL-1β减少脂肪细胞Adrb3受体的表达。

综上， 本研究 结果阐述了 中性粒细胞来源的IL 1 β在急性代谢压力下 保护脂质储备的作用， 揭示 了先天免疫细胞在限制脂质丢失和维持能量稳态中的一种生理功能 。 脂肪细胞的β-肾上腺素能激活驱动了短暂的中性粒细胞浸润到脂肪组织中，中性粒细胞来源的IL-1β抑制了过度的脂肪分解并保存了能量储存。 中性粒细胞浸润不依赖于经典的趋化因子而需要脂肪细胞通过脂解和p38信号传导来源的LTB4。 未来研究方向在 中性粒细胞偏向内脏脂肪的脂解调控机制方面值得进一步的探索。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09839-6

制版人： 十一

参考文献

1. Reilly, S. M. & Saltiel, A. R. Adapting to obesity with adipose tissue inflammation. Nat. Rev. Endocrinol. 13, 633–643 (2017).

2. Man, K., Kallies, A. & Vasanthakumar, A. Resident and migratory adipose immune cells control systemic metabolism and thermogenesis. Cell. Mol. Immunol. 19, 421–431 (2022).

3. Swanson, K. V., Deng, M. & Ting, J. P. The NLRP3 inflammasome: molecular activation and regulation to therapeutics. Nat. Rev. Immunol. 19, 477–489 (2019).

4. Dror, E. et al. Postprandial macrophage-derived IL-1β stimulates insulin, and both synergistically promote glucose disposal and inflammation. Nat. Immunol. 18, 283–292 (2017).

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