北大贾彦兴团队JACS：C₂₀-二萜生物碱acoapetaludine A首次全合成

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导读

近日，北京大学贾彦兴课题组开发了一种铑催化的不对称多米诺环化反应，能够快速构建高张力桥连三环[6.2.1.01,6]骨架单元，结合脱保护基/逆aldol/分子内Mannich串联反应、非对映选择性分子内Diels−Alder环加成反应、铑催化环丙烷化和酸促环丙烷开环反应，以简洁高效的方式完成了homonapelline型C20-二萜生物碱acoapetaludine A的首次全合成。相关研究成果于近期在线发表于《美国化学会志》杂志上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.5c18189）。

图1：Homonapelline型C20-二萜生物碱acoapetaludine A首次全合成

二萜生物碱是一大类结构复杂的天然产物，主要分离自乌头属（Aconitum）、飞燕草属（Consolidum）、翠雀属（Delphinium）以及绣线菊属（Spiraea）植物，其中许多被广泛应用于传统中药，治疗疼痛和心血管疾病。C20-二萜生物碱作为二萜生物碱家族中的一个亚类，以其结构多样性而闻名，涵盖9个主要类别和38种亚型。Acoapetaludine A （1），是由昆明植物所郝小江/张于团队，从乌头属植物Aconitum apetalum中分离鉴别的homonapelline型C20-二萜生物碱（Phytochemistry2019, 167, 112111），具有复杂的6/6/6/5/6/5/6七环笼状骨架，包括11个立体中心其中3个为全碳季碳立体中心。相较于napelline型C20-二萜生物碱，acoapetaludine A具有一个额外的六元醚环（G环），极具合成挑战性，目前尚未有全合成报道（图2）。

作者抓住napelline型和homonapelline型二萜生物碱中都具有三环[6.2.1.01,6]桥环骨架单元的结构特征，计划设计一种级联反应，快速构建该共同核心骨架，并在此基础上实现相关天然产物的简洁合成。在逆合成分析中，目标分子1可由中间体2通过环丙烷化及选择性开环反应获得。中间体2通过分子内Diels−Alder环加成反应可逆推到不饱和酮化合物3。化合物3则可以由四环中间体4通过简单官能团转化得到。中间体4可通过化合物5经历脱保护基/逆aldol/分子内Mannich串联反应生成。而化合物5则来源于核心三环[6.2.1.01,6]桥环骨架单元化合物6。在此阶段，具有核心骨架的桥连三环酮6，可由二酮化合物7通过关键的铑催化多米诺环化反应来构建。化合物7则可通过商业可得的1,3-环己二酮简单制备（图2）。

图2：部分类型C20-二萜生物碱以及acoapetaludine A的逆合成分析

作者以化合物7a为模版底物，首先研究了关键的铑催化不对称多米诺环化反应，发现以手性双环[2.2.2]桥环二烯为配体，[Rh(C2H4)2Cl]2为前催化剂，在室温的条件下即可高效合成三环[6.2.1.01,6]桥环化合物6a（80%产率，99% ee值）。作者接着对该反应的底物范围进行了探索，发现在最优条件下，多种不同官能团和环系的1,3-二酮均可一步转化为高张力的桥连三环骨架化合物，包括三环[6.2.1.01,6]桥环和三环[7.2.1.01,7]桥环。全合成所需的核心骨架产物6g也可通过该反应快速合成。（图3）

图3：铑催化不对称多米诺环化反应条件优化和底物范围探索

成功运用铑催化不对称多米诺环化反应合成三环[6.2.1.01,6]骨架单元之后，作者随即将该策略用于acoapetaludine A的全合成之中。首先是手性环化前体7g的合成，从商业可得的1,3-环己二酮出发，经过烷基化、Trost不对称烯丙基烷基化以两步73%收率，75% ee得到环化前体7g，再通过重结晶操作即可得到光学纯化合物7g（>99% ee），其绝对构型由X-射线单晶衍射进行确证。7g通过关键的铑催化不对称多米诺环化反应，以91%的高收率得到三环化合物6g。6g经立体选择性还原、叔醇选择性消除、MOM保护仲醇羟基、三取代烯烃的硼氢化氧化、IBX氧化、Wittg反应得烯醇醚/水解成醛、甲基化、还原胺化/N-三氟乙酰基化、四取代烯烃氧化裂解/苄基氧化成苯甲酰基，最终得到关环前体5。化合物5在碱性条件下，发生脱保护基/逆aldol/分子内Mannich串联反应，构建哌啶环，得到四环化物4。值得注意的是，作者还探索了通过还原胺化、SN2取代等方法来构建哌啶环，但都未成功，详见SI, Scheme S2。

图4：中间体4的不对称合成

从中间体4出发，经烯醇三氟甲磺酸酯化、氧化酰胺化、脱MOM、Stille偶联、O-烷基化，得到不饱和酮3。3在AlCl3催化下发生高endo选择性分子内Diels−Alder环加成反应，一步构建C环和G环，得到甲基酮2。2经三氟乙酰化/重氮化、铑催化环丙烷化、酸促进环丙烷区域选择性开环，成功构建D环，并引入C12位的氧化态，得到化合物27。高区域选择性开环可归因于化学键强度的差异，化合物26单晶衍射结果表明，C12–C16键的键长（1.556 Å）略大于C13–C16键的键长（1.528 Å），从而导致C12–C16键的优先断裂。27经亚甲基化、立体选择性还原酮羰基/酰胺还原，得到二醇29。从化合物29合成目标分子最直接的途径是选择性氧化C12位的羟基，为实现这一转化，必须解决两大主要挑战：首先，分子中未保护的氨基对氧化剂敏感；其次，众所周知，烯丙醇相较于普通醇类更易被氧化。通过对分子模型的分析表明，C12位醇羟基的空间位阻小于C15位烯丙醇羟基。此外，作者先前的研究发现，利用Mukaiyama开发的N-叔丁基苯亚磺酰亚胺酰氯（30）可实现位阻较小醇羟基的选择性氧化（CCS Chem.2025, 7, 375–380）。令人高兴的是，使用N-叔丁基苯亚磺酰亚胺酰氯（30）对二醇29进行氧化可顺利得到acoapetaludine A (1)和其C11差向异构体11-epi-acoapetaludine A (31)。Acoapetaludine A（1）的绝对构型可通过其氧化产物32的X-射线单晶衍射分析加以确定。

图5：Acoapetaludine A的全合成

总结

贾彦兴课题组开发了一种高效的构环策略，从2,2-二取代的1,3-环二酮类化合物出发，通过铑催化不对称多米诺环化反应快速构建高张力多官能团化的桥连三环骨架，组装出一系列结构多样的三环[6.2.1.01,6]十一烷和三环[7.2.1.01,7]十二烷桥环化合物。这些桥连三环分子可作为homonapelline型C20-二萜生物碱的核心骨架，随后结合脱保护基/逆aldol/分子内Mannich串联反应、非对映选择性分子内Diels−Alder环加成反应、铑催化环丙烷化和酸促环丙烷开环反应，最终实现了C20-二萜生物碱acoapetaludine A (1)的首次全合成。本文所发展的策略为合成一系列具有相同核心骨架的天然产物提供了可行途径，并为设计合成类似结构生物活性分子提供了新思路。

北京大学药学院2023级博士生张宇为该论文第一作者，贾彦兴教授为该论文通讯作者，该工作得到了国家自然科学基金的资助。