每年超2亿人感染：直面耐药挑战，抗疟疾新策略迎来突破

编者按：在全球疟疾防控形势依然严峻、且耐药性不断加剧的背景下，开发具有新型作用机制的抗疟药物已成为亟需突破的关键方向。近年来，一系列潜力分子陆续进入研发管线，带来治疗疟疾的新希望。作为全球医药创新的赋能平台，药明康德依托“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进感染性疾病等各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。

疟疾主要由恶性疟原虫感染引起，至今仍是全球公共卫生领域面临的重大挑战。根据世界卫生组织（WHO）的数据，仅2024年全球疟疾病例就有2.49亿，并导致了超过60万人死亡，疟疾的疾病负担依然沉重。

当前，疟疾防控正受到疟原虫耐药性不断上升的严峻威胁。以青蒿素为基础的联合疗法长期以来一直是疟疾治疗的核心方案。然而，近年来青蒿素疗效下降的迹象逐渐显现，恶性疟原虫对联合用药的耐药性增加，使现有治疗策略的可持续性受到严重挑战。在此背景下，开发具有全新作用机制、能够建立更高耐药屏障的新型抗疟药物有着迫切需求。

在与蚊子的长期“战役”中，科学家们提出了一系列旨在降低疟疾传播与感染风险的策略。例如，一项《科学》研究提出，可以通过向环境或蚊子吸食的植物中添加特定细菌给蚊子“调理肠胃”，避免携带和传播病毒；还有研究提出，可以通过阻断相应转运蛋白的功能，让蚊子停留在幼虫阶段，永远无法性成熟、繁殖后代。

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与此同时，对抗疟疾分子的前沿探索也在持续推进。例如，一项《科学》研究合成了一种能有效对抗药物敏感且耐药恶性疟原虫的化合物。这种化合物衍生于海洋生物海绵分离出的天然产物异氰基萜烯，能通过双重作用杀死疟原虫：靶向破坏疟原虫的细胞器“顶质体”，同时干扰囊泡运输途径。在动物实验中，该化合物展现出作为泛抗疟先导药物的潜力。

在对疟原虫的研究中，科学家们还发现了两个具有治疗潜力的关键酶——疟原虫天冬氨酸蛋白酶IX和X（Plasmepsins IX and X，简称PMIX和PMX）。这些酶在疟原虫从宿主细胞逸出以及侵入新细胞的过程中发挥着不可或缺的作用。

具体而言，PMIX负责对多种入侵相关的关键蛋白进行加工；而PMX是疟原虫从宿主细胞逸出的关键启动子，能激活SUB1酶并引发一系列级联反应，最终去感染新的细胞。因此，PMIX和PMX被视作极具潜力的抗疟药物靶点。

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在一项近期研究中，研究人员基于已有的PMIX/PMX抑制剂先导化合物进行优化，开发出一款具有双重PMIX/PMX抑制活性的候选药物。该分子对两种靶点表现出亚纳摩尔级的抑制效力，同时兼具良好的药代动力学特性和安全性。

该药物对疟原虫在体内的多个发育阶段均表现出显著活性，并能够有效阻断寄生虫向蚊媒的传播。尤为关键的是，该候选药物还展现出了克服现有耐药机制的潜力。目前，针对该药物抗恶性疟原虫疗效的临床评估正在推进中。根据论文，药明康德为研究提供了赋能支持。

随着相关研究的持续深入和药物分子的进一步优化，期待相关研究将推动更多用于疟疾治疗的新型药物进入临床，并为应对耐药性疟疾提供新的解决方案。

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