PIEZO2 解锁肾脏功能：调控肾素稳体液

肾素的合成和释放是控制体液平衡的肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的限速步骤。RAAS的一个主要激活因子是肾脏内灌注压的降低,这表明肾脏机械转导与肾素(Renin)之间存在联系。然而,肾脏中机械传感器的身份及其对RAAS的生理意义尚不清楚。

2025年12月4日,美国Scripps研究所Ardem Patapoutian团队在Cell在线发表题为“Renal PIEZO2 is an essential regulator of renin”的研究论文,该研究发现肾素谱系细胞中强制门控非选择性阳离子通道PIEZO2的缺失通过升高肾素来失调RAAS。

该研究观察到PIEZO2在产生肾素的肾小球旁颗粒细胞中表达,并且是体内钙动力学所必需的。肾素谱系细胞中的PIEZO2缺陷驱动肾素依赖性和MAS受体依赖性肾小球高滤过,并调节急性和慢性血容量挑战期间的RAAS。总的来说,该研究确定了PIEZO2是肾小球旁颗粒细胞钙活性和肾素在体内的重要调节因子。

科学家荷马·史密斯(Homer Smith)写道:“我们的肾脏构成了我们生理自由的主要基础。”脊椎动物通过贯穿肾脏、神经和心血管系统的反馈回路来控制它们的血容量。重要的是,这些过程使生物体能够适应不断变化和生理上苛刻的环境。检测血容量和/或压力变化的感觉细胞被称为压力感受器。支配主动脉弓的神经压力感受器利用压电离子通道依赖的机械转导来监测血管机械力。这些压力感受器的激活通过自主神经系统迅速改变心脏功能和血管阻力。肾脏中的一种非神经元压力感受器通过产生和释放激素和酶肾素(Renin)来响应容量消耗。这个过程形成了肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的限速步骤,这是一种激素级联,可以增加血管张力并保存电解质和水。

肾素是由肾小球旁颗粒(JG)细胞合成和分泌的,这些细胞装饰着肾小球终末传入小动脉。肾素的产生和/或释放受JG器官(JGA)内三种主要途径的刺激:(1)从交感神经释放去甲肾上腺素,激活β 1肾上腺素能G蛋白偶联受体(GPCRs)并以环AMP (cAMP)和蛋白激酶a (PKA)依赖的方式刺激肾素;(2)小管盐水平降低,触发黄斑致密细胞向JG细胞分泌前列腺素,激活GPCRs和前列腺素E2受体PTGER2和PTGER4;(3)提出了直接的机械感觉,刺激肾素从JG细胞释放,以钙负依赖的方式响应小动脉血流动力学。

文章模式图(图源自Cell)

在这些刺激肾素的机制中,最不为人所知的是机械感觉。目前的模型表明,机械应力、血管舒缩和/或传入小动脉肌原性张力的变化刺激JG细胞中的钙振荡和内流,从而抑制肾素。这些信号的丧失,例如通过容量减少,反过来会抑制钙流入以刺激肾素。几种离子通道和途径被提出介导JG细胞的机械转导,但它们在RAAS中的作用尚不清楚。JG细胞钙振荡是用双光子成像在体内观察到的,但其机制起源仍然是神秘的。虽然假设JG细胞本身是机械传感器,但据报道它们与邻近的系膜细胞、壁细胞或血管平滑肌细胞电偶联。因此,不能假设机械换能器的细胞身份,JG细胞机械敏感性丧失的体内生理后果是未知的。该研究检测了机械转导在肾素和RAAS调控中的分子特性、细胞作用位点和生理意义。

考虑到细胞内钙水平和肾素之间的关系,研究人员假设机械激活(MA)非选择性阳离子通道是肾压力感受器组成部分的基础。PIEZO1和PIEZO2包含一系列离子通道,它们完全由机械力门控。对于细胞检测和响应生理相关的机械刺激的能力来说,压电是必要的和充分的;因此,表达PIEZOs的细胞显示MA电流。PIEZO1在许多组织类型中内源性表达,包括血管内皮和平滑肌,它控制血管的发育和功能。PIEZO2主要表达在外周感觉神经元和专门的副感觉细胞中,介导轻柔的触觉、本体感觉和排泄功能。

参考消息:

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01309-1