STTT：中南大学袁霞/周艳宏合作发现结直肠癌治疗新靶点——INHBA

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

结直肠癌（CRC）在全球癌症死亡率中排名第三，其发病率和死亡率一直居高不下。人口老龄化、西式饮食，再加上肥胖和缺乏运动等已知风险因素，导致结直肠癌的发病率不断上升。尽管近年来在检测方法和治疗手段方面取得了显著进展，包括内镜和手术局部切除、局部消融治疗、靶向治疗和免疫干预等，但结直肠癌患者的长期预后仍然不佳，尤其是在晚期或转移性病例中。因此，深入研究结直肠癌的分子过程，发现新的治疗靶点和预后生物标志物，对于改善患者的临床结局至关重要。

2025 年 12 月 26 日，湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院袁霞、中南大学基础医学院周艳宏等，在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表了题为：Inhibin beta A drives colorectal cancer progression through macrophage M2 polarization and mitochondria-dependent ferroptosis suppression 的研究论文。

该研究表明，抑制素 βA（INHBA）通过将肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）重编程为M2 表型，并抑制结直肠癌细胞中线粒体依赖的铁死亡，驱动结直肠癌进展。这项研究为开发 INHBA 靶向抑制剂或联合免疫铁死亡治疗策略提供了理论依据。

抑制素 βA（INHBA）属于 TGF-β 超家族，最初因其在生殖系统中的作用而被发现。近来，由于其在多种肿瘤中表达上调以及在肿瘤进展中的重要作用，INHBA 成为了一个关键靶点。作为 TGF-β 信号转导的关键配体，INHBA 可激活 TGF-β 通路，参与 PI3K/Akt 通路，增加细胞周期蛋白 D1 的表达，并加速细胞周期进程，从而促进结直肠癌细胞的增殖。此外，沉默 INHBA 基因可通过抑制 TGF-β 信号转导通路来抑制胃癌细胞和骨肉瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。

然而，INHBA 在结直肠癌中的确切机制，特别是在肿瘤免疫和细胞死亡模式方面，仍不清楚。

在这项最新研究中，研究团队发现，结直肠癌组织中INHBA表达水平升高与不良的临床结果相关。体外和体内研究均表明，INHBA 水平升高会促进结直肠癌细胞的生长、迁移和侵袭，而 INHBA 敲低则会抑制这些恶性生物学行为。

进一步的研究表明，INHBA 通过将肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）重编程为 M2 表型，并抑制结直肠癌细胞中线粒体依赖的铁死亡，从而驱动恶性肿瘤的发展。

从机制上来说，INHBA 通过上调 SLC25A10 来激活琥珀酸/SUCNR1 信号轴，从而促进 M2 样肿瘤相关巨噬细胞极化。INHBA 还激活了线粒体谷胱甘肽（mtGSH）/谷胱甘肽过氧化物酶-4（GPX4）通路，从而抑制结直肠癌细胞中线粒体依赖的铁死亡。此外，INHBA 还作为支架蛋白抑制 TRIM21 介导的 SLC25A10 的泛素化和降解，从而稳定 SLC25A10 蛋白。

总的来说，INHBA 通过重塑免疫微环境和拮抗结直肠癌细胞的铁死亡来促进肿瘤进展，这些发现为开发 INHBA 靶向抑制剂或联合免疫铁死亡治疗策略提供了理论依据。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02518-y