Metabolism｜柴进团队揭示SEMA7A基因突变致代谢相关脂肪性肝病发生发展的新机制

代谢相关脂肪性肝病（ MASLD ）是全球高发的慢性肝病，遗传因素在其发病进程中扮演关键角色。

近日，陆军军医大学第一附属医院（西南医院）消化内科、全军消化病研究所、代谢相关脂肪性肝病医学研究中心柴进团队联合温州医科大学附属第一医院郑明华团队，在Metabolism杂志上 发表了题为TheSEMA7AN559Ymutation facilitates the development of metabolic dysfunction-associatedsteatoticliver disease by inducing ROS/NLRP3-mediated hepatic cell pyroptosis的研究 论文 。该研究发现SEMA7AN559Y基因突变是MASLD的新型风险因素，系统阐明其通过激活ROS/NLRP3介导的肝细胞焦亡加剧疾病进展的分子机制。

研究团队 发现 SEMA7A N559Y 基因 突变患者肝脏脂质 沉 积和炎症浸润程度重于野生型患者 ， 为 明确 该突变的致病作用，团队构建了 Sema7a N557Y （等效于人 SEMA7A N559Y ） 基因 突变小鼠模型，给予高脂饮食后发现，突变小鼠出现更严重的肝脏脂肪变性、炎症反应和纤维化，同时伴随体重增加、胰岛素抵抗加重，血清转氨酶、甘油三酯和总胆固醇水平显著升高，证实 SEMA7A N559Y 基因 突变可加剧 MASLD 进展。

研究团队进一步 研究 揭示了 SEMA7A N559Y 基因 突变加剧 MASLD 的机制 ：（ 1 ） SEMA7A N559Y 基因 突变增强 SEMA7A 与整合素 β1 （ ITGB1 ）的结合能力，激活下游 PI3K/Akt 信号通路，上调 SREBP1 、 CHREBP 等转录因子表达，促进脂肪酸合成关键酶（ ACC1 、 FASN 、 SCD1 等 ）和转运体（ CD36 、 FATP2 、 Caveolin1 等 ）的表达， 促进 肝脏脂质 沉积 。 （ 2 ） ITGB1-PI3K/Akt 信号激活后，诱导 NADH 氧化酶（ NOX ）表达增加，导致活性氧（ ROS ）大量产生。 （ 3 ） 过量 ROS 激活 NLRP3 炎症小体，启动肝细胞焦亡程序，导致 Caspase1 剪切激活，释放 IL-1β 、 IL-18 等促炎因子，招募炎症细胞浸润，同时激活 TGF-β1/Smad 信号通路，促进肝脏纤维化。该研究鉴定的 SEMA7A N559Y 基因 突变有望成为 MASLD 风险评估的遗传标志物，为疾病早期筛查和预后判断提供新 方案 。

原文链接：https://metabolismjournal.com/retrieve/pii/S0026049525003531

柴进，陆军军医大学第一附属医院（西南医院）消化内科主任教授、博士生导师。主要从事消化疾病的临床诊治与基础研究，主攻胆汁淤积和代谢相关脂肪性肝病发病机制与防治研究。以最后通讯作者在专业期刊 Nature Genetics 、 Science Translational Medicine 、 EMBO Molecular Medicine 、 Nature Communications 等发表 SCI 论著 30 余篇。研究方向：1. 胆汁淤积肝病、 2. 代谢相关脂肪性肝病、 3. 炎症性肠病合并慢性肝病、 4. 终末期肝病。招聘岗位及要求：招聘岗位： 生信分析岗、临床研究岗。全日制博士、近 3 年以第一作者在 JCR-Q2 区发表论著 1 篇以上；生物信息学、免疫学等专业优先考虑。

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