Cell Reports｜尹鑫团队揭示虫媒双链 RNA 病毒与宿主免疫的共进化机制

"你需要全力奔跑，才能留在原地"。

这句出自《爱丽丝镜中奇遇记》中的名言，生动诠释了红皇后假说（Red Queen Hypothesis）的核心：在演化历程中，生物必须持续适应共同演化的对手，才能维持自身的生存地位。

这一理论在病毒与宿主的博弈中体现得淋漓尽致。脊椎动物因其特有的DNA甲基化模式和随之而来的突变压力，导致全基因组范围的CpG含量低，即5’-CG-3’二核苷酸的出现频率远低于随机分布的理论值，呈现典型CpG抑制现象；有趣的是，多数脊椎动物病毒的基因组也同样表现出CpG抑制现象。这一跨病毒类群的保守特征，难以仅用突变偏好或复制特性等来解释。已有研究表明，宿主限制因子ZAP（zinc-finger antiviral protein）在其间扮演关键角色，ZAP通过特异识别富含CpG的单链RNA，并招募TRIM25、KHNYN及核酸外切酶等辅助因子，降解靶标RNA或抑制病毒蛋白翻译，从而长期驱动病毒在进化中降低CpG频率或改变RNA结构，形成一场典型的宿主与病毒间的“军备竞赛”。

然而，作为多节段双链RNA（dsRNA）病毒的典型代表，蓝舌病病毒（BTV）和流行性出血病病毒（EHDV）等却展现出不同寻常的基因组特征：它们在多数（9/10）节段基因组中均保持较高的CpG丰度。这引出了一个关键的科学问题：高CpG的dsRNA病毒如何逃逸ZAP介导的免疫压力？

为回答这一科学问题，中国农业科学院哈尔滨兽医研究所尹鑫研究员团队与荷兰瓦赫宁根大学病毒学实验室Monique van Oers教授、Jelke J. Fros教授合作，在《Cell Reports》杂志发表了题为《ZAP Inhibits Double-Stranded RNA Virus Infection by Degrading Negative-Strand RNA and Blocking Elongation Phase of Viral Protein Synthesis》的研究论文。该研究首次系统证实，ZAP能广谱抑制包括不同血清型BTV和EHDV在内的多种双链RNA病毒，但对轮状病毒（rotavirus, RV）则无显著限制作用。

以BTV为模型，研究进一步阐明了ZAP限制dsRNA病毒复制的双重机制：其一，ZAP通过与真核翻译延伸因子1A（eEF1A）结合，干扰其与eEF1B的相互作用，从而特异性阻断病毒蛋白翻译的延伸阶段；其二，交联免疫沉淀测序（CLIP-seq）和体外结合实验证明，ZAP优先识别病毒基因组中的负链RNA，并在核糖核酸外切酶Xrn1的协助下将其降解。

更为重要的是，研究发现BTV基因组中仅第五节段普遍呈现低CpG特征，该节段编码的NS1蛋白在感染早期即大量表达。功能实验表明，NS1可通过竞争性结合病毒RNA，有效阻止ZAP对病毒基因组的识别与降解。当通过同义重编码提高该节段的CpG频率后，突变病毒在体内外的复制能力均显著下降。这一发现不仅揭示了高CpG的BTV规避哺乳动物宿主免疫压力的分子机制，也为基于CpG重编码策略开发新型减毒活疫苗提供了重要理论依据。

该研究第一作者为中国农业科学院与荷兰瓦赫宁根大学联合培养博士生邵冉与中国农业科学院硕士研究生郗灿坤，通讯作者为中国农业科学院哈尔滨兽医研究所尹鑫研究员和荷兰瓦赫宁根大学Jelke J. Fros教授。