从“无药可治”到“可防可治”，全面梳理SMA诊疗新突破！

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这一转变背后，是无数科研与临床工作者“滴涓成海”般的努力。

脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种由SMN1基因功能缺失导致的神经系统罕见病，其临床表现复杂、病程多样。长期以来，该病面临着诊断延迟、临床异质性高、管理难度大等挑战。随着对遗传机制、生物标志物及临床表型认识的深化，特别是基因筛查技术的普及和疾病修饰治疗的发展，SMA正逐步从“无药可治”的严重疾病转变为“可筛查、可干预、需全程管理”的慢性疾病。

在此背景下，医学界特邀甘肃省妇幼保健院曹蕾教授以“滴涓成海，破浪前行”为主题，系统梳理SMA领域最新进展。本文将聚焦疾病特征与生物标志物、筛查与早诊早治、多学科综合管理三大方面，重点探讨基因转换机制对个体化诊疗的意义，分析新生儿筛查与早期干预对患者预后的影响，并深入解读以利司扑兰为代表的精准治疗策略在改善患者功能与生活质量方面的循证依据，以期为临床实践提供系统性参考。

钩深致远：

疾病特征与生物标志物

曹蕾教授在介绍SMA疾病特征时首先指出，该病主要由SMN1基因功能缺失所致，而SMN2基因可发挥部分功能补偿。她进一步表示，SMN2拷贝数变化受SMN1向SMN2基因转换的影响。近期一项采用长读长测序技术的研究显示[1]，约42%的SMA患者SMN2单倍型存在不同基因转换断点，而健康对照中未发现相关表现，这直接证实基因转换是SMA常见的遗传学特征，这一发现解释了为何约40%的患者临床表现与基因拷贝数不完全相符，为后续个体化治疗奠定了遗传学基础。

在疾病临床特征方面，多项研究表明SMA患者常合并不同类型的神经系统疾病[2-4]。症状前和1型SMA患儿自闭症发生率显著高于一般人群，而2型、3型成人患者则多见睡眠障碍和抑郁症状，且2型SMA患者睡眠质量（PSQI评分）和抑郁（PHQ-9评分）显著高于3型（p<0.001），提示临床管理应整合神经精神科评估，实现多学科协作的全方位照护。

在神经影像学方面，中山大学附属第一医院团队的横断面研究通过syMRI技术分析发现[5]，SMA患儿脑灰质微结构广泛异常，涉及默认模式网络、注意执行控制网络等多个关键功能区。曹蕾教授指出，脑区T2弛豫时间与病情严重程度呈负相关，这从影像学角度证实了中枢神经系统广泛受累是SMA的重要特征，为相关生物标志物的开发提供了理论依据。

针对生物标志物的研究进展，目前尚无单一标志物能满足所有临床需求。上海交通大学医学院团队的综述强调应根据患者不同基线特征进行分层研究[6]：对于新生儿筛查确诊的症状前患儿，应重点开发预测疗效的标志物；而对症状后确诊的较大年龄患者，则需关注治疗应答与药代动力学相关指标。曹蕾教授指出，神经丝蛋白目前被公认为最具潜力的综合型生物标志物，在德尔菲共识中获得专家一致认可。

此外，曹蕾教授还特别提及3型SMA患者的本体感觉功能障碍研究[7]。该研究表明，可行走患者存在可量化的本体感觉障碍，其障碍程度与疾病严重度呈正相关，且经过疾病修饰治疗后相关指标可获得明显改善。运动角度与霍夫曼反射振幅可作为监测疾病进展和治疗反应的潜在生物标志物，这为临床评估提供了新的客观指标。

未雨绸缪：

SMA筛查与早诊早治

曹蕾教随即强调，SMA新生儿筛查（NBS）与早诊早治至关重要。《柳叶刀》近期发文指出[8]，英国因2018年未通过SMA新筛计划面临沉重代价。数据显示，英国SMA患儿的临床结局与其他提供NBS的国家SMA患儿结局大相径庭[9]。SMA NBS的成功案例给患儿带来希望，早期干预可改变患儿的生命轨迹，应尽早将 SMA纳入新生儿筛查疾病列表。

我国台湾为期五年的新生儿筛查数据为此提供了有力佐证[10]。在通过筛查确诊的23例患儿中，26.1%在症状出现前即开始疾病修饰治疗。其中，多数SMN2拷贝数为3或4的患儿在治疗后实现了独走里程碑。然而，该研究也发现，SMN2拷贝数为2的患儿即使接受早期干预，预后仍不理想，提示这类患者可能需要更积极的治疗策略。

针对这一难点，近期多项研究探索了SMN2拷贝数为2的严重型SMA的干预路径。曹蕾教授介绍，德国一项研究显示[11]，即便在出生6周内启动治疗，此类患儿仍难以达到理想运动里程碑。有学者提出，SMN蛋白水平可能存在阈值，低于该阈值时病理改变可能在胎儿期就已启动[12]。因此，学界开始将目光投向更早期的干预窗口（产前）。

对于产前确诊的患儿，目前探索方向主要集中在计划性早产与宫内治疗。一项澳大利亚研究提示[13]，对于拷贝数为2的患儿，较低的出生胎龄与较差的运动功能显著相关，这为计划性早产提供了理论依据。而在宫内治疗方面，利司扑兰因其口服给药、组织渗透性佳及安全性良好，成为目前最具潜力的候选药物[14]。

曹蕾教授进一步指出，Richard Finkel团队于《新英格兰医学杂志》发表的病例报告，首次证实了利司扑兰宫内治疗的可行性[15]。该案例中，一例在孕32周接受母体给药治疗的胎儿，出生后未出现SMA典型体征，运动发育符合预期。此后，多本权威学术期刊相继肯定了利司扑兰在产前治疗中的应用价值，认为这一方向为最严重的SMA类型开辟了充满希望的新路径。

硕果累累：

DMT新证与多学科管理

曹蕾教授强调，SMA的有效管理主要依靠两大支柱：规范的多学科协作与基于疾病修饰治疗（DMT）的精准干预。近期综述指出[16]，SMA作为一种累及多系统的疾病，需神经科、康复科、营养科、心理科及骨科等多学科团队（MDT）长期协作，共同制定个体化方案，以延缓病情进展、预防并发症并提升生活质量。

在治疗效果方面，一项巴西横断面研究提供了临床支持[17-18]。该研究纳入20例接受DMT治疗的未成年SMA患者，结果显示，尽管患儿运动功能评分仍较低，但其生活质量评分已接近健康儿童范围。曹蕾教授分析指出，这说明在DMT基础上配合物理治疗、营养支持等多维度管理，能显著改善患者实际生活体验。同时，由于运动功能评估可能受脊柱侧凸、关节挛缩等因素干扰，疗效评估需综合多方面指标。

在DMT方面，利司扑兰近期取得系列重要进展。

症状前患者的疗效验证

1、中国首例经新生儿筛查确诊的SMA患儿，在出生后12天即启动利司扑兰治疗，随访14个月时已达成独立行走里程碑，运动发育与正常儿童相当，首次验证了早于说明书年龄用药的疗效与安全性[19]。

2、一项美国真实世界研究显示，16例在2月龄前启动治疗的患儿，6个月后其运动里程碑均达到健康儿童发育时间窗，且均无需通气支持，住院率极低[20]。

3、RAINBOWFISH研究事后分析表明，利司扑兰治疗2年能有效维持或改善症状前患儿的延髓功能，保障其正常吞咽与进食能力[21]。

症状患者的持续获益

1、中国多中心真实世界研究证实，利司扑兰能显著改善1型、2型及3型SMA患儿的运动功能，且安全性良好[22]。

2、国际注册中心（Cure SMA CDR）数据显示，无论作为起始治疗或从其他DMT转换而来，多数患者在接受利司扑兰治疗后，其运动功能评分均可保持稳定或获得改善[23]。

3、美国多中心病例系列研究提示，对于基因治疗后疗效仍不理想的患者，加用利司扑兰可能进一步提升其运动、呼吸及延髓功能[24]。

在治疗策略与药物经济学方面，近期研究也为临床决策提供了参考。MAIC间接比较分析表明[25]，与对照组相比，接受利司扑兰治疗的患儿全因死亡率降低78%（总体生存期 MAIC HR 0.22，95% CI 0.04–0.47；未校正HR 0.35，95% CI 0.13–0.95），患儿死亡或永久性辅助通气发生率降低81%（无事件生存期 MAIC HR 0.19 ，95% CI 0.07–0.35；未校正HR 0.24，95% CI 0.12–0.49）。此外，中国成本效益分析指出[26]，利司扑兰具有更高的质量调整生命年（QALY），其增量成本效益比（ICER）提示在我国医疗体系下可能更具经济性优势。曹蕾教授表示，这些从疗效、安全性到可及性与经济性的多层次证据，共同构建了SMA管理日益完善的治疗体系。

小结

曹蕾教授总结指出，在疾病本质层面，研究不仅明确了SMA遗传机制，还揭示了儿童与成人患者在临床表现与生物标志物的显著差异，为分层诊疗奠定了基础。在防治策略上，干预窗口持续前移：新生儿筛查能显著改善预后，而对SMN2拷贝数为2的严重类型，治疗探索已延伸至产前阶段。在长期管理方面，以利司扑兰为代表的精准治疗展现出改善运动功能、维持延髓能力、治疗依从性高等优势，结合多学科综合管理模式，共同支撑起患者全生命周期的管理。这标志着SMA已从无药可治转变为可防、可治、可管的慢性疾病，是精准医疗的重要实践成果。

调研问题

参考文献：

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