新突破！CAR-DC联合疗法让“冷”肿瘤变“热”，有望能攻下实体瘤

面对“冷肿瘤”这一免疫治疗的天堑，一种名为CAR-DC的革命性疗法正以其独特机制，在胰腺癌、肺癌等实体瘤中展现出前所未有的潜力。

在癌症免疫治疗领域，科学家们最近发现了一种巧妙的方法，能够将原本对免疫治疗不敏感的“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。

这种被称为CAR-DC的创新疗法，正在改写“冷肿瘤”免疫治疗的游戏规则。在传统免疫治疗屡屡受挫的领域，CAR-DC正以其双重机制——既能够直接识别并清除癌细胞，又能够重塑肿瘤微环境（TME），成为攻克实体瘤的崭新武器。

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免疫治疗困境：冷肿瘤为何难以攻克？

癌症免疫疗法在血液肿瘤中取得了显著成果，但在实体瘤治疗中却频频受挫。核心难题在于大多数实体瘤属于“冷肿瘤”，其特征在于缺乏足够免疫细胞浸润，特别是CD8+ T细胞严重不足，肿瘤微环境呈高度免疫抑制状态。

冷肿瘤内部存在着复杂的免疫屏障。肿瘤微环境中DC数量稀少且功能异常，无法有效呈递肿瘤抗原并激活T细胞。

同时，肿瘤细胞常通过丢失抗原逃避免疫攻击。肿瘤内部充斥免疫抑制性的巨噬细胞，使得T细胞难以维持持续杀伤。

传统CAR-T细胞依赖自身抗原识别，难以应对这种“动态异质性”，导致疗效受限。即使一些T细胞能够进入肿瘤，也因免疫微环境抑制而迅速“耗竭”失去功能。

我们通常说的冷肿瘤主要指绝大多数实体瘤——特别是胰腺癌、胶质母细胞瘤和某些肺癌等，这些肿瘤微环境免疫细胞浸润极少，对传统免疫治疗反应极差。

据临床统计，这些冷肿瘤对传统免疫检查点抑制剂（ICIs）的客观缓解率通常低于15%，令人沮丧。

以胰腺导管腺癌（PDAC）为例，这种癌症中高达93%存在KRAS基因突变。手术后即使进行标准放化疗，仍有过半患者会出现复发，中位总生存期仅约17个月，5年生存率不足25%。

谢海燕教授团队在2025年的一项研究中指出，冷肿瘤的免疫抑制性TME是阻碍治疗的关键因素。致密的肿瘤基质阻碍T细胞的迁移与浸润；免疫抑制性肿瘤微环境削弱T细胞的存活能力和增殖潜能；肿瘤细胞固有的免疫逃逸机制降低T细胞的细胞毒性，形成了三重障碍。

若想寻求CAR-DC、mRNA疫苗或国内外治疗新技术帮助的患者，可以先将病理报告、治疗经历及出院小结等资料提交至无癌家园医学部（400-626-9916）进行初步评估。

CAR-DC疗法：巧妙融合的免疫武器

面对冷肿瘤的治疗困境，科学家们开始探索如何将CAR技术的精准性与DC细胞的抗原提呈能力结合起来。CAR-DC（嵌合抗原受体工程化树突状细胞）疗法应运而生，它代表了细胞免疫治疗的一个重要发展方向。

CAR-DC的原理是通过基因工程技术，让DC细胞表达嵌合抗原受体。这些改造后的DC不仅能更有效地识别肿瘤抗原，还能在肿瘤微环境中促进T细胞的活化和增殖，打破免疫抑制状态，使“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，为后续免疫治疗创造有利条件。

2017年，Myeloid Therapeutics公司就提出了CAR-DC的专利概念，通过改造单核细胞使其在接触肿瘤抗原后分化为DC，既能精准靶向肿瘤，又能激活广谱免疫反应。

与传统CAR-T相比，CAR-DC具有独特的优势，目前认为具有靶向多种癌症的潜力：由于DC本身寿命有限，这种疗法减少了对宿主长期影响的担忧；同时，DC作为专业的抗原提呈细胞，能够激活多种T细胞克隆，应对肿瘤的抗原异质性。

临床进展：突破血液与实体肿瘤的壁垒

在血液肿瘤领域，CAR-DC联合疗法已展现出令人鼓舞的成果。一项针对难治/复发性成人B细胞急性淋巴细胞白血病的研究显示，CAR-T联合DC疫苗治疗使8名患者全部实现完全缓解，其中2名患者维持微小残留病灶阴性完全缓解超过4年。

8例患者的治疗情况及治疗结果

（图源ASH Home，侵删）

南方医科大学珠江医院血液科的临床数据显示，急性B淋巴细胞白血病患者经CAR-T治疗可获得超80%的完全缓解率，如果联合该中心独立研发的白血病DC疫苗，患者缓解率可接近90%。

此外，有一项针对血液恶性肿瘤：CAR-T和CAR-DC靶向CD19联合治疗复发和难治性B淋巴瘤（NCT05585996）临床试验正在进行中，让我们拭目以待最新临床数据。

在实体瘤治疗方面，最新研究也取得突破。通过工程化改造T细胞分泌Flt3L和XCL1，研究人员在小鼠黑色素瘤和结直肠癌模型中，将肿瘤内cDC1数量提升了3~5倍。

更关键的是，这些改造后的DC能有效呈递多种肿瘤抗原，激活内源性T细胞的“多克隆扩增”。在与PD-L1抑制剂联用时，小鼠生存期延长超过50%。

典型案例：五年无癌生存的见证者

62岁的老柯是一位复发、难治性急性淋巴细胞白血病患者。在传统化疗无效后，他于2019年参加了我国某科研团队开展的CAR-T细胞联合肿瘤DC疫苗的临床研究。

在接受个性化CAR-T细胞制备和回输后，老柯经历了一个有惊无险的高热反应期，随后状态越来越好。后续随访检查中，再未发现肿瘤细胞，至今已保持五年多无癌生存。

这个案例展示了CAR-DC联合疗法的潜力：即使在传统治疗无效的晚期患者中，也能实现长期完全缓解。目前，类似老柯这样通过CAR-DC联合疗法完全治愈并正常回归家庭工作的患者越来越多。

研究显示，接受DC疫苗联合CAR-T治疗的患者中，CAR-T细胞持久时间中位数为336天，最长的甚至超过4年。患者的抗原特异性细胞免疫活动在DC疫苗接种后显著增强。

机制创新：从单兵作战到系统激活

CAR-DC疗法的核心创新在于它改变了免疫治疗的作用模式——从单纯增强特定免疫细胞的杀伤能力，转变为重塑整个肿瘤免疫微环境。

最新研究发现，CAR-T细胞分泌的IFN-γ在促进抗原扩散中起着关键作用。疫苗增强的CAR-T细胞能够改变代谢，转向氧化磷酸化，并与内源性免疫系统相互作用，引发和维持抗原扩散。

具体而言，CAR-DC疗法通过多个层面发挥作用：它增加DC向肿瘤的招募，增强DC对肿瘤抗原的摄取，并促进内源性抗肿瘤T细胞的启动。

华东师范大学江文正教授团队的研究进一步揭示了DC疫苗如何增强CAR-T细胞的抗肿瘤效果。他们发现装载RAE1的DC疫苗能增强NKG2D-CAR-T细胞的毒性、增殖以及向中央记忆表型转变的能力，促进关键细胞因子的分泌。

这种疗法甚至能够克服抗原异质性问题。研究表明，由疫苗增强的CAR-T诱导的抗原扩散，即使初始肿瘤中有50%的细胞不表达CAR靶向抗原，也能实现一定比例的完全缓解。

CAR-DC免疫细胞疗法的热门靶点盘点

CAR-DC疗法的核心在于其“双功能”：既能像CAR-T细胞一样精准识别肿瘤抗原，又能像树突状细胞（DC）一样高效激活多克隆T细胞反应。这一特性使其在实体瘤的复杂靶点环境中展现出独特潜力。今天无癌家园小编就该给癌友们盘点下CAR-DC那些热门靶点。

1. GPC3（Glypican-3）：在超过70%的肝细胞癌（HCC）中过表达，是极具潜力的靶点。目前针对GPC3的研究主要集中在CAR-T疗法（如C-CAR031、CT017等），其在晚期HCC患者中已显示出可喜的抗肿瘤活性。CAR-DC疗法在此靶点的临床研究尚处早期，但基于GPC3的肽疫苗或DC疫苗研究已证实能诱导特异性的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）反应，为CAR-DC的构建提供了抗原基础。

2.CLDN18.2（Claudin18.2）：在胃癌、胰腺癌等消化道肿瘤中特异性高表达，已成为明星靶点。除了热门的实体瘤CAR-T疗法（如Satri-cel），研究也探索了负载CLDN18.2抗原的DC疫苗。临床前研究表明，此类DC疫苗能成功诱导出针对CLDN18.2的特异性CTL，并对表达该抗原的肺癌细胞产生显著的杀伤作用，杀伤效率呈剂量依赖性。这为开发靶向CLDN18.2的CAR-DC疗法奠定了坚实基础。

3. GCC（鸟苷酸环化酶C）：在约95%的结直肠癌中表达，是消化道肿瘤的理想靶点之一。针对GCC的CAR-T疗法（如GCC19CART）已在转移性结直肠癌（mCRC）的I期试验中取得突破，客观缓解率（ORR）达40%。CAR-DC疗法在此靶点的应用旨在解决CAR-T在实体瘤微环境中浸润不足和容易耗竭的问题，通过DC的抗原呈递功能，可能激发更广泛、持久的抗肿瘤免疫。

4. EPHA2：在多种实体瘤中过表达，与肿瘤进展相关。针对EPHA2的CAR-DC疗法是目前该领域较为前沿的探索。中国人民解放军总医院等机构正在开展一项I期临床试验（NCT05631886），评估“TP53-EphA-2-CAR-DC”疫苗联合PD-1抗体治疗晚期实体瘤或淋巴瘤的安全性与有效性。该疗法将靶向EPHA2的CAR与负载TP53突变肽的DC疫苗结合，旨在同时实现精准靶向和扩大免疫应答，在临床前模型中已显示能抑制肿瘤生长。

5.HER2与TROP2：均是重要的肿瘤相关抗原，在乳腺癌、肺癌等多种癌症中靶向药物研发活跃。目前针对这两个靶点的细胞疗法研究以CAR-T为主，CAR-DC的公开临床数据有限，但其理论优势在于可能克服单一靶点抗原丢失导致的耐药。

6.CD19：是CAR-T治疗B细胞血液肿瘤的经典靶点，疗效显著。在实体瘤领域，CD19有时被用作“诱饵”或联合靶点。例如，针对结直肠癌的GCC19CART疗法就同时包含了靶向CD19和GCC的CAR-T细胞，利用CD19 CAR-T的活化来增强GCC CAR-T的抗肿瘤效果。这种思路未来也可能融入CAR-DC的联合策略中。

7.KRAS：作为“不可成药”的常见驱动基因突变，是肿瘤免疫治疗的重要方向。研究已涉及设计靶向KRAS突变肽的异体抗原呈递细胞，以激发特异性免疫反应。虽然直接针对KRAS的CAR-DC报道罕见，但利用DC呈递KRAS新抗原，是与之互补的热门研究路径。

疗效聚焦：在结直肠癌与胰腺癌中的突破

结直肠癌和胰腺癌是典型的免疫“冷”肿瘤，传统免疫疗法效果有限。CAR-DC及其相关疗法正在这些领域寻求突破。

转移性结直肠癌（mCRC）治疗挑战巨大。靶向GCC的CAR-T疗法GCC19CART在I期临床试验中，为经多线治疗失败的难治性患者带来了希望。该研究显示，在15例重度经治的mCRC患者中，GCC19CART治疗的客观缓解率（ORR）为40%，中位总生存期（OS）达到22.8个月。这是首次在难治性实体瘤中观察到CAR-T疗法产生客观临床活性。

尽管这是CAR-T数据，但它印证了GCC作为结直肠癌高效靶点的可行性。CAR-DC疗法若靶向GCC，其优势在于可能通过DC激活内源性T细胞，产生针对更多肿瘤抗原的“抗原扩散”效应，从而有望获得更持久的效果并降低抗原逃逸风险。

胰腺导管腺癌（PDAC）预后极差，极易复发。靶向CLDN18.2的CAR-T疗法（Satri-cel）已开始探索用于胰腺癌术后辅助治疗。一项针对高危胰腺癌患者的Ib期研究初步结果显示，该疗法展现出令人鼓舞的初步疗效和可控的安全性，术后患者持续无病生存且肿瘤标志物CA19-9水平显著下降。这提示细胞免疫疗法有望清除微小残留病灶，改变疾病进程。

对于CAR-DC，其价值可能体现在改善胰腺癌极度免疫抑制的微环境。临床前研究类似“双引擎”T细胞（分泌Flt3L和XCL1）的策略，能显著招募并激活肿瘤内的树突状细胞，从而逆转免疫抑制状态。这种通过改造免疫细胞来“加热”肿瘤微环境的方法，为胰腺癌的CAR-DC治疗提供了重要的机制参考。

个性化治疗：mRNA技术赋能CAR-DC疗法

个性化治疗是癌症免疫治疗的未来方向。通过结合mRNA技术和CAR-DC疗法，研究人员开发出了个性化肿瘤新生抗原疫苗，如中国的LK101注射液。

这种个性化肿瘤新生抗原疫苗采用mRNA-DC疫苗形式，通过将编码数十个基于患者自体肿瘤突变信息设计的个性化肿瘤抗原靶点的mRNA转导入树突状细胞，从而兼具mRNA疫苗和DC疫苗的优势。

在LK101注射液二期临床项目启动会上，研究团队提出在LK101早期原发性肝癌研究者发起的研究（IIT）中，LK101单药辅助治疗实现5年生存率100%，安全性表现良好。

目前，LK101注射液的"一项评估LK101注射液用于晚期肺癌患者的有效性和安全性的随机、开放、多队列Ⅱ期临床试验"项目已在北京启动，将在全国20余家临床中心开展，覆盖多个省、直辖市和自治区。

专家表示，LK101目前的初步数据在安全性和疗效趋势方面均展现出积极信号，为个体化肿瘤免疫治疗提供了新的方向。个性化疫苗代表了一个突破性的治疗策略，LK101为我国免疫治疗领域带来了重要进展。

CAR-DC疗法作为细胞免疫治疗领域的“潜力股”，正以其独特的机制优势，为攻克实体瘤开辟一条充满希望的新路径。随着更多临床前验证和临床试验的开展，我们有望在未来看到它从理论走向实践，为更多患者带来福音。

本文为无癌家园原创