上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
目前，阻断 PD-1 及其受体 PD-L1 为癌症治疗带来了巨大前景。尽管 PD-1/PD-L1 阻断疗法在临床上对多种类型的癌症的治疗取得了令人振奋的进展，但超过 95% 的结直肠癌（CRC）患者属于错配修复功能正常（pMMR）的“冷肿瘤”，其对 PD-1/PD-L1 阻断疗法无响应，因为免疫细胞几乎无法浸润到免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）中。
诸如化疗、放疗和光热疗法之类的策略有可能通过免疫原性细胞死亡（ICD）和损伤相关分子模式（DAMP）的释放，将 pMMR 型“冷肿瘤”逆转为“热肿瘤”，从而重塑肿瘤微环境，使癌细胞对基于 PD-1/PD-L1 的免疫检查点抑制剂（ICI）敏感。然而，将这些治疗方法结合使用可能会导致严重的副作用。因此，迫切需要开发出副作用更小的有效免疫疗法，特别是针对错配修复功能正常的结直肠癌（pMMR CRC）。
通过分子靶向方式释放的损伤相关分子模式（DAMP）与免疫检查点抑制（ICI）相结合，对于 pMMR CRC 具有良好前景。
2025 年 12 月 23 日，陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）杨仕明/罗强团队联合国家纳米科学中心王浩团队，在 Nature 子刊Nature Nanotechnology上发表了题为：Nanorobots hold PD-L1 and break membrane of colorectal cancer cells for immunotherapy 的研究论文。
该研究设计了一种基于多肽接枝聚合物的纳米机器人（peptide-grafted polymer-based nanorobot），它能够在阻断PD-1/PD-L1的同时；通过一个 pH 响应模块原位形成纤维来破坏癌细胞膜，诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放损伤相关分子模式（DAMP），招募 T 细胞浸润。从而双管齐下（解除刹车+踩下油门）发挥抗癌作用。
免疫细胞浸润受限，是结直肠癌（CRC）患者免疫治疗效果不佳的主要原因。
在这项最新研究中，研究团队设计了一种基于多肽接枝聚合物的纳米机器人（peptide-grafted polymer-based nanorobot），它能够同时阻断PD-1/PD-L1，并通过一个 pH 响应模块原位形成纤维来破坏癌细胞膜以释放损伤相关分子模式（DAMP），双管齐下发挥抗癌作用。
具体来说，该纳米机器人通过其表面的肽段特异性地识别并结合到癌细胞表面高表达的 PD-L1 蛋白，这确保了作用的高度靶向性，减少对正常细胞的影响，在靶向肿瘤中表现出长时间的滞留（> 120 小时），阻断 PD-1/PD-L1，从而激活 T 细胞对肿瘤的杀伤作用。与此同时，在肿瘤微环境（pH = 6.5）中，这种纳米机器人发生构象变化，形成纤维，物理破坏癌细胞膜，细胞膜的破裂，诱导癌细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD），释放损伤相关分子模式（DAMP），进而招募和激活更多的免疫细胞（例如 T 细胞）浸润到肿瘤中。
这种纳米机器人具有多重优势——
将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，不仅解除了 PD-L1 对免疫细胞的抑制（释放刹车），还主动制造炎症信号来招募免疫细胞（踩下油门）；
协同增效：免疫检查点阻断和免疫原性细胞死亡诱导相辅相成，产生“1+1>2”的效果，显著提升疗效；
靶向性强，副作用小，由于靶向的是 PD-L1 高表达的癌细胞，并且通过物理方式破坏癌细胞膜，而非传统化疗/放疗的无差别杀伤，因此理论上具有更好的安全性。
在多种结直肠癌荷瘤小鼠模型中，这种纳米机器人显示出比抗 PD-L1 抗体+奥沙利铂治疗方案更好的治疗效果，并且由于能够靶向破坏癌细胞，具有良好的生物相容性，在结直肠癌免疫治疗的临床应用中展现出巨大潜力。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41565-025-02071-3
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