Aging Cell丨PBX1转录激活CRTC2–CREB，减轻AD病理改变，改善AD小鼠空间记忆和学习能力

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是 以β-淀粉样蛋白 (Amyloid β， Aβ) 沉积、Tau蛋白过度磷酸化及神经元丢失为主要病理改变、以记忆力下降、认知功能障碍和社会生活功能丧失为主要临床表现的神经退行性疾病。预计至2050年全球AD患者将达1.39亿。我国的AD及其他痴呆患病率、死亡率略高于全球平均水平。随着我国人口老龄化进程的加速，阿尔茨海默病的发病率和死亡率迅速上升，给家庭、社会及医疗卫生系统造成严重负担。无论是传统的神经递质调节药物，还是近年获批的抗Aβ单克隆抗体，均存在疗效有限等临床问题。因此探究AD发病机制，发掘出相应的药物治疗靶点，有望在抗AD药物研发上形成新的突破。

近日，吉林大学刘晋宇教授、刘晓梅教授在Aging cell上发表题为PBX1 Improves Cognition and Reduces Amyloid-β Pathologyin APP/PS1 Mice by Transcriptionally Activating theCRTC2–CREB Pathway的文章。发现前B细胞白血病转录因子1(PBX1)通过激活CRTC2-CREB信号通路，减少AD模型中Aβ沉积、Tau蛋白磷酸化，延长神经元存活时间，恢复神经元突出长度和复杂性，改善小鼠空间记忆和学习能力。这一重要发现为AD病理机制研究提供了全新的视角，也为AD防治药物的提供了一个全新的治疗靶点。

前B细胞白血病因子1（Pre-B-cell leukemia transcription factor 1，PBX1）是TALE同源域蛋白家族成员，在诱导神经定向分化、维持成熟神经元形态完整性和促进细胞存活等方面发挥关键作用。研究表明，作为PBX1的抑制因子，PBX1相互作用蛋白1 (PBX1 Interacting Protein 1)，在AD患者脑组织中异常高表达，且其表达水平与Aβ沉积及神经原纤维缠结显著正相关，提示AD患者中PBX1功能可能受抑制。另外迟发性AD患者的尸检数据显示，PBX1转录水平与病理严重程度呈显著负相关。基于此，研究团队提出如下科学假设：PBX1功能失调可能在AD疾病发生过程中发挥关键作用。

研究团队首先通过公共数据库分析，结合动物实验，研究发现PBX1在 AD患者海马组织及APP/PS1转基因小鼠海马CA1区表达显著下调。进一步体外实验表明：敲低PBX1，减少神经元突起复杂性，促进神经元凋亡；而过表达PBX1则逆转这些效应，并降低可溶性 Aβ的水平。在APP/PS1小鼠的海马CA1区神经元特异性过表达了PBX1，小鼠脑内的Aβ斑块负荷和可溶性Aβ寡聚体水平显著降低，并降低海马神经元损伤。行为学实验表明， PBX1过表达能显著逆转AD模型小鼠的 空间记忆与学习能力缺陷。上述结果表明PBX1在抑制Aβ所致AD病理损伤和功能行为中发挥重要作用。

为了探讨PBX1抑制AD病理损伤机制，研究团队通过生物信息学分析，预测转录因子PBX1可能调控CREB的共激活因子CRTC2。双荧光素酶报告基因显示PBX1可显著激活CRTC2启动子。ChIP-qPCR结果显示PBX1蛋白特异性结合于CRTC2启动子区域；激光共聚焦显微镜观察发现：PBX1增强了CRTC2与磷酸化CREB在细胞核内的共定位。功能挽救实验发现在过表达PBX1的AD细胞模型中敲低CRTC2，可逆转过表达PBX1所引起的Aβ水平降低、细胞凋亡减少以及Tau蛋白磷酸化水平下降。上述结果表明，PBX1通过直接结合并转录激活CRTC2，促进CRTC2-pCREB核内复合物的形成，激活下游的神经保护通路，抑制AD病理进程，改善小鼠认知障碍。综上所诉，原发团队首次提出并验证 PBX1-CRTC2-CREB信号轴在对抗AD核心病理特征中的关键作用，提示PBX1有望成为新一代的抗AD药物。

吉林大学公共卫生学院博士研究生刘子楠为论文的第一作者。吉林大学公共卫生学院刘晋宇教授和刘晓梅教授为论文的共同通讯作者 。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70311

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