上海
编者按：
BRAFV600突变是多种恶性肿瘤的重要驱动因素。为了进一步提升现有BRAF抑制剂的临床应用范围，基于蛋白降解技术的BRAF靶向策略正成为新的研究方向。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进癌症等各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。
MAPK通路作为一条经典细胞信号通路，在调控细胞发育、分化、增殖与死亡等核心生物学过程中发挥着重要作用。在这条通路中，RAF家族蛋白位于起始的关键环节，是连接上下游激酶的重要枢纽。
在正常生理状态下，RAF的活性受到精确调控。然而，在肿瘤细胞中，这一信号传导链条经常被“篡改”。特别是RAF家族蛋白家中的BRAF，其特定突变（如最常见的V600位点突变）可导致MAPK通路持续异常激活，从而驱动细胞不受控制地增殖。
正因其显著的致癌作用，
BRAF突变广泛存在于黑色素瘤、甲状腺癌、结直肠癌、卵巢癌及肺癌等多种恶性肿瘤中，已成为当前肿瘤靶向治疗的热门靶点。
近年来，已有数款针对
BRAFV600突变的抑制剂陆续获批上市，在黑色素瘤等肿瘤治疗中展现出显著疗效。
图片来源：123RF
不过，现有的BRAF抑制剂也面临着一些挑战：它们的脑组织渗透性普遍较弱，而
BRAFV600突变肿瘤患者在疾病进展过程中常伴随脑转移，导致此类药物在该临床情境下疗效有限。此外，由于RAF蛋白在不同组织中的生物学功能存在差异，部分BRAF抑制剂可能会诱发正常组织中的MAPK信号异常活化，进而引起皮疹、关节痛等不良反应。
因此，如何提升脑组织渗透性、降低不良反应以及耐药性，成为进一步发挥BRAF靶向药物临床应用潜力的方向。
近日，一项研究报道了一种新型双功能蛋白降解剂。其通过E3连接酶选择性降解BRAF V600突变蛋白，阻止了能引发耐药性的二聚体的生成。此外，其功能域的设计减少了对正常细胞中MAPK通路的异常激活，有助于降低不良反应。
图片来源：123RF
在这项研究中，细胞实验证实了该分子的靶向性，以及在耐药模型中的抑制活性。在黑色素瘤小鼠模型中，该分子具备良好的脑组织渗透性以及药物耐受性，能剂量依赖性地抑制肿瘤生长。在脑转移黑色素瘤模型中，该分子显著延长了小鼠的中位生存期。根据论文，药明康德为该研究提供了赋能。
随着对耐药机制理解的不断深化以及蛋白降解技术的成熟，BRAF靶向治疗正在迎来新的发展窗口。未来，随着更多创新机制药物进入临床，期待
BRAFV600突变肿瘤患者将获得更持久、更安全的治疗选择。
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