加科思之后，下一个爆点

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加科思前几天的BD惊艳了整个医药界，pan-Kras抑制剂也因此而一战成名。那么，随着MNC正在争相布局这个靶点的时刻，中国是否还有别的相关标的值得关注？

当然有，劲方医药的管线和加科思拥有非常多的相似性，管线结构质地很不错，其惊艳的管线Kras G12C和Kras G12D抑制剂我们已经在之前有过叙述，并且，它的GFH276作为pan-Kras抑制剂，从临床前数据来看有着非常不错的潜力。也许下一个BD的pan-Kras管线，就是GFH276。

并且，劲方在这之后还有几条早期的优质管线，劲方的想象力，已经开始进入落地阶段。

01

先行管线疗效验证

众所周知，劲方医药是通过Kras G12C抑制剂这条小分子管线打响第一炮崭露头角的。这条名为氟泽雷塞的管线，疗效确实堪称惊艳。该管线也早早被BD了出去，2021年11月，信达生物向公司支付一次性且不可退还预付款850万美元（5512.6万元人民币），用于大中华区的GFH925许可，及中国境外选择权付款1350万美元（8755.3万元人民币）。2022年12月，信达生物向公司支付开发里程碑付款500万美元，2023年，信达生物向公司支付开发里程碑付款1000万美元（NDA申请里程碑）。

该管线后来也在一步步展示着自己的疗效。2022年ASCO年会上，该药第一次展现了自身的临床I期数据，9例患者疗效得到评估，其中出现了两例PR，1例非小细胞肺癌，第12周，450mg，治疗仍在进行；1例结直肠癌，第6周，700mg，治疗仍在进行。此外，还有4例NSCLC患者达到SD，仅有1例NSCLC患者在第12周评估时出现病情进展，该次临床初步验证了GFH925在非小细胞肺癌适应症的疗效。

之后，它陆续发布了二期临床数据。首先是单药的临床，在单臂注册性II期临床试验中,截至数据截止日期2023年12月13日，116名患者中cORR达到了49.1%,DCR达到了90.5%。截至同日,中位PFS为9.7个月,中位OS为13.3个月.中位DoR尚未达到.虽然未进行头对头试验,但这些数值正在肩对肩比较中是优于另外两款FDA批准的KRAS G12C抑制剂的。该两款抑制剂——sotorasib及adagrasib在治疗NSCLC中ORR分别为37.1%及42.9%,中位PFS分别为6.8个月及6.5个月。应该说氟泽雷塞是要明显强过着两款抑制剂的。

也是根据这个临床数据，GFH925拿到了中国药监局批准上市的资格。

此外，该药也在探索联用的可能性，例如与西妥昔单抗（EGFR单抗），目前正在探索GFH925与西妥昔单抗作为一线NSCLC疗法的可能性。根据2024年ASCO的数据，截至2024年ASCO截止日期，33名患者的ORR为81.8%，DCR为100%。

而另外一条管线相信大家也早有耳闻：Kras G12D靶向抑制剂GFH375。该药也BD了出去，该管线目前海外权益也BD了出去，2023年，其与Verastem达成合作，该公司是一家专注于RAS通路的biotech，劲方医药授予了它三款管线授权的选择权，在大中华区以外的地方开发管线。其中包括GFH375，该交易的首付款为1150万美元，三个项目交易的潜在总规模达到6.255亿美元。

GFH375在胰腺癌中展现了自身惊艳的疗效。注意，这可不是一线治疗胰腺癌的数据，其中70%的患者接受了三线及以上的治疗，且1/3的患者接受过PD-1/PD-L1等免疫治疗。最后我们也看见了DCR达到了97%，仅有两人出现疾病进展，而ORR达到了41%，这对于后线治疗胰腺癌的数据来说无疑是相当振奋人心的。

不过，由于胰腺癌是癌王，并且基线太差，本次临床试验的PFS并不算惊艳，其中位无进展生存期为5.52个月。

但是毫无疑问的是，这两条管线的潜力都是极大的，值得期待它们之后收获的里程碑付款。

02

pan-Kras抑制剂——优势何在？

笔者这里不太赞成用Kras G12C，Kras G12D和pan-Kras去把Kras抑制剂划分为1，2，3代，虽然三种药的开发进度存在先后关系，但它们似乎并不构成代际差异。

不过很重要的是，或许pan-Kras抑制剂确实有它的显著优势——它能够覆盖的Kras突变更广，未来能够覆盖的患者比Kras G12C，Kras G12D这种亚型抑制剂要多很多。如图所示，我们以胰腺癌为例，Daraxonrasib（即RMG-6236）即是pan-Kras抑制剂，而它能够给覆盖约90%的胰腺癌患者。

最关键的是，RMG-6236的疗效也非常惊艳。如图所示，它在二线治疗中的ORR同样令人拍案叫绝。在RAS G12X的突变患者中，ORR达到了35%，DCR达到了92%。而在RAS野生型的患者中同样也有疗效，ORR在30%左右，DCR达到了95%。最重要的是，RMG6236做出了不错的拖尾效应：RAS G12X的突变患者mPFS达到了8.5个月，mOS达到了13.1个月；而在RAS野生型的患者中mPFS为8.1个月，但是mOS达到了15.6个月。

除此之外，RMG-6236在一线联合疗法中疗效更加显著：RMG-6236联合吉西他滨联合白蛋白紫杉醇，最后ORR达到了55%，DCR达到了90%。

除此之外，RMG-6236还尝试与帕博利珠单抗与化疗联用用于一线治疗，如下图所示，在TPS≥50%的PD-L1阳性患者中，该联合疗法的ORR达到了86%，7名患者中有6名缓解。

恐怕也正是由于RMG-6236的惊艳疗效，使得revolution的股价节节攀升，并且各大药企都开始盯上这个靶点开始耕耘。

不过，应该说revolution的RMG-6236走的路线和其它公司的路线不太一样。RMG-6236本质上一个分子胶，用来粘合on状态的RAS和亲环素A，而不是单纯地对Kras蛋白的抑制作用。而其它的技术路线则是传统的小分子抑制剂路线。例如BI-2865，不过从图中我们可以看到，BI-2865和RMG-6236的结构骨架还是有很大的差别的。

（RMG-6236结构）

（BI-2865结构）

而刚刚出海的加科思分子JAB-23E73结构上也不是对上述两种结构的follow，根据人在药途公众号整理的图片，其实如下图所示，大多数pan-Kras抑制剂的专利结构大多都包含了一个七元环以上的大环，其中也包括辉瑞在加科思之后披露的专利结构。

（图片来源：公众号人在药途）

而劲方的pan-Kras抑制剂是走的哪条路线？它目前来看走的也是revolution的分子胶路线，不出意外的话应该疗效不会差距太大，静待花开便好。

03

其它潜力管线

除此之外，劲方医药还有其它潜力管线。目前来看，劲方医药在恶病质适应症上已经走向了下一代双抗的布局。恶病质是一种与慢性疾病相关的代谢失调综合征，涉及全身多个系统/器官，以持续性骨骼肌丢失（伴或不伴脂肪丢失）、体重减轻、炎症状态和/或厌食为特征，常规营养治疗不能完全缓解。恶病质常见于肿瘤、心力衰竭、慢性肾脏病、COPD、类风湿关节炎等恶性肿瘤及慢性非恶性疾病。其中肿瘤恶病质最为常见，60-80%的肿瘤患者合并恶病质，恶病质是20%肿瘤患者的直接死因。

并且现在咨询机构对恶病质该适应症的增长幅度或许有些低估：根据fortune business insights的预测，2024年预计其市场为20.2亿美元，这没有太大问题，毕竟靶向抗体还没有进入该领域，但是该机构预测2032年全球市场达到37.6亿美元，这就有很大问题了，以目前该领域的竞争态势，2030年之后GDF15单抗将会大大渗透进入恶病质市场，笔者认为全球市场绝对不止37.6亿美元。

而目前大多数管线只布局GDF15单抗，其中辉瑞的GDF15单抗已经在临床II期试验中做出了一定的疗效。但是，目前GDF15双抗的竞争态势中，劲方医药的GFS202A是最快的。

如果辉瑞的GDF15单抗在三期临床中获得了批准，我们预测劲方的双抗管线非常有BD，尤其是被MNC BD的可能性，用于迭代辉瑞的GDF15单抗。

目前，GFS202A已经看到了初步的临床I期数据，已在多个剂量组观察到参与者给药后体重增加且食欲改善。此外，该管线还打算开发心力衰竭适应症。

除此之外，GFS784恐怕是劲方目前最有潜力的管线，它是全球首个pas-RAS抑制剂载荷ADC，用的单抗是EGFR单抗，可同时靶向RAS突变和EGFR突变，这个载荷非常具有创新性，目前能看到它在对MMAE和DXD耐药的细胞系中仍能保持高效抑制，且具有强效的旁观者效应。

结语：劲方医药虽然现在看上去不算起眼，但笔者认为同样具有pan-Kras抑制剂，且和revolution路线基本相同的它应该被重视起来，也许该药就是下一个BD炒起来的热点！

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