刘鹤团队《Advanced Science》章鱼胺信号调控饥饿增强的嗅觉学习

导语

在本周五晚的《》第十课中，北京师范大学文理学院系统科学系特聘研究员刘鹤老师将从神经科学的视角切入，为各位集智学员的解答上面的问题，这门课程将带您深入探索大脑学习记忆的复杂机制，理解其中精妙的神经网络与动态过程，这不仅有助于揭示人类认知的核心奥秘，更能为高效学习、记忆提升乃至人工智能的发展提供关键启示。

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研究背景

饥饿作为一种能量缺乏的生理状态，是影响动物认知与决策行为的关键内部因素。动物依赖学习能力来适应环境，例如形成与食物线索相关的趋近性记忆或回避危险信号的厌恶性记忆。饥饿已被证实能通过神经调质和神经肽改变神经反应，从而增强注意力、攻击性等认知功能，但其如何影响嗅觉学习的具体神经机制尚不明确。研究存在两个核心问题：首先，饥饿如何调控不同类型（厌恶性与趋近性）的嗅觉学习记忆的形成，其背后的特异性神经环路是什么？其次，在进化上，这种由饥饿状态调控认知的机制是否保守，例如在无脊椎动物（如线虫）和脊椎动物（如小鼠）之间是否存在相似的神经递质（如章鱼胺/去甲肾上腺素）信号通路？

研究发现

2025年12月，来自中国北京师范大学的He Liu（刘鹤）团队与四川大学的Wenxing Yang（杨文星）团队合作在Advanced Science（中科院一区，IF=15.8）上发表了题为的Hungry for Knowledge: Octopamine Signaling Regulates Hunger-Enhanced Olfactory Learning文章。他们发现饥饿作为一种内部生理状态，通过保守的章鱼胺/去甲肾上腺素神经调质系统，分别经由RIC→ASH→AIA和RIC→AIY两条特异性神经环路，以加速厌恶性和趋近性嗅觉学习形成的分子与神经机制。

研究过程

为了探究饥饿如何在线虫体内引发独特的生理状态，研究人员首先对饱腹、饥饿1小时和3小时三种条件下的线虫进行了代谢组学分析。通过分析包括能量代谢、脂肪酸、氨基酸和神经递质在内的537种代谢物，并利用主成分分析和通路富集方法，他们发现饥饿引发了显著的代谢谱变化。这些变化主要体现在氨基酸及其衍生物（如色氨酸代谢途径中的犬尿酸）和能量代谢相关分子（如支链氨基酸和谷胱甘肽）上。这些结果表明，饥饿不仅重塑了能量稳态，还可能通过影响谷氨酸等神经递质相关代谢，为后续的学习过程改变奠定分子基础。

在确认饥饿引起显著生理变化后，研究需要明确这种状态是否以及如何影响嗅觉学习。因此，研究人员利用经典的厌恶嗅觉学习范式（将丁二酮气味与食物缺失关联），测试了不同饥饿处理对线虫学习指数的影响。他们发现，在1小时训练前施加1小时饥饿处理，能显著增强线虫的厌恶嗅觉学习，而这种增强效应在训练后施加饥饿则不会出现。这表明饥饿状态是促进后续学习的关键条件，而非学习后的效应。此外，研究还发现，饥饿处理能加速记忆的形成，但并不提升已经通过长时间训练（2小时）达到的学习水平。

基于饥饿能增强学习的发现，下一步是探究其背后的神经调质机制。鉴于章鱼胺在线虫饥饿相关行为中的关键作用，研究人员首先通过给饱腹线虫外源补充章鱼胺，发现其能模拟饥饿状态，同样增强厌恶学习。接着，利用钙成像技术观察了线虫体内唯一的章鱼胺能神经元RIC，发现其在饱腹状态下对丁二酮气味无反应，而在饥饿状态下则被显著激活。最后，使用基于组胺门控氯离子通道（HisCl1）的化学遗传学方法，在饥饿期间特异性抑制RIC神经元，结果消除了饥饿对学习的增强效应。这一系列实验表明，饥饿诱导的章鱼胺从RIC神经元释放，是建立促进后续学习的内在状态的关键。

为了阐明该环路中具体的分子传递机制，研究人员进行了基因功能分析。他们发现，ASH神经元上的章鱼胺受体SER-3对于饥饿增强的学习是必需的，敲除ser-3或ASH特异性敲低其表达会消除学习效应。进一步研究发现，ASH向AIA的传递依赖于谷氨酸信号，因为ASH特异性敲低囊泡谷氨酸转运体eat-4会阻断学习增强。在AIA端，兴奋性谷氨酸受体GLR-2介导了饥饿期来自ASH的信号，而抑制性谷氨酸门控氯离子通道GLC-3则可能在训练期参与了对AIA的抑制，共同促成了记忆的形成。

在揭示了饥饿增强厌恶学习的机制后，研究进一步探讨其对另一种学习类型——趋近性嗅觉学习（将丁酮气味与食物存在关联）的影响。行为学实验证实，饥饿同样能加速趋近性学习。钙成像显示，RIC神经元在饥饿状态下也被丁酮激活，并且通过化学遗传学抑制RIC或外源补充章鱼胺，都能相应地消除或模拟饥饿对趋近性学习的增强效应。这表明章鱼胺信号对两种学习类型都有促进作用，但可能通过不同下游环路。

为了解析趋近性学习的下游环路，研究人员聚焦于另一个关键的中间神经元AIY。化学遗传学抑制AIY在饥饿期或训练期的活性，均会消除学习增强效应。进一步机制研究发现，AIY神经元上的章鱼胺受体SER-6，而非SER-3，是介导这一过程的关键分子。因此，他们解析出另一条独立的、介导饥饿增强的趋近性嗅觉学习的神经通路：RIC (章鱼胺) → AIY (SER-6受体)。

为了探究饥饿增强学习的机制在进化上是否保守，研究将模型拓展至小鼠。行为学实验发现，2天饥饿能显著增强小鼠对与食物缺失关联的丁二酮气味的厌恶学习，以及对与食物存在关联的丁二酮气味的趋近性学习。重要的是，外周注射肾上腺素（能提升去甲肾上腺素水平）可以模拟饥饿的增强效应，而外周注射α1-肾上腺素能受体拮抗剂（不能透过血脑屏障）则会阻断该效应，同时检测到饥饿后血清去甲肾上腺素水平升高。这些结果表明，在哺乳动物中，外周来源的去甲肾上腺素可能通过α1-肾上腺素能受体，以类似线虫章鱼胺的方式，介导了饥饿状态对嗅觉学习的调控。

研究总结

1 饥饿状态能显著加速秀丽隐杆线虫对与食物缺失关联的厌恶嗅觉学习和与食物存在关联的趋近性嗅觉学习的形成。

2 饥饿诱导章鱼胺能从RIC神经元释放，是增强上述两种学习的关键神经调质信号。

3 研究揭示了两种学习类型背后不同的神经环路：厌恶学习经由 RIC→ASH(SER-3)→AIA 环路，涉及谷氨酸受体GLR-2和GLC-3；而趋近性学习则通过 RIC→AIY(SER-6) 环路。

4 在小鼠模型中，饥饿同样能增强嗅觉学习，且外周去甲肾上腺素信号及其α1-肾上腺素能受体可能扮演了类似章鱼胺在无脊椎动物中的角色。

5 感觉神经元ASH在本研究中不仅作为初级伤害性感受器，还在饥饿增强的厌恶学习环路中充当了接收章鱼胺调质信号的中间神经元角色。

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