张红菊教授丨聚焦日间功能改善，达利雷生推动失眠治疗进入“夜间+日间”双改善时代

目前，中国普通人群失眠的患病率近年来呈上涨趋势，最新成人患病率达38.2%1,2。这不仅影响生活质量，还会增加躯体疾病以及精神障碍的患病风险，并引发一系列公共卫生问题，亟需引起重视3。其中，日间功能损害作为失眠的严重危害之一，得到广泛关注。本文将围绕失眠管理中日间功能改善的核心挑战与治疗方案展开探讨，为优化日间功能改善管理提供循证方案与实践指导。

冰山之下，失眠的日间功能改善仍是临床未尽之需

随着睡眠医学和失眠管理的发展，人们越来越意识到，失眠不仅是躯体疾病或精神障碍的伴随症状，也是一种独立的疾病，需要积极治疗3。2023更新版意大利临床实践失眠评估与管理共识指出，在临床实践中，评估并针对性治疗失眠应作为优先事项4。此外，2024加拿大失眠管理共识建议，失眠可作为独立的疾病进行诊断，也可以作为合并症或共病形式存在，失眠也需要规范的治疗方案5。

失眠不仅有夜间症状，并且还存在日间症状。日间功能损害是失眠障碍诊断的必要条件之一6。不仅如此，《中国失眠障碍诊断和治疗指南（第2版）》、《英国精神药理协会（BAP）共识声明：关于失眠、异态睡眠和昼夜节律睡眠障碍的治疗（更新版）》等国内外指南共同指出，改善日间功能是失眠治疗的重要目标之一3,7。

日间功能损害给生活带来多方位不利影响，显著降低生活质量8-10，还会导致重大事故的发生，造成严重经济损失11。因此，失眠的管理应同时关注夜间和日间功能损害。传统治疗手段在“夜间症状缓解”与“日间功能恢复”之间尚未实现平衡。传统的失眠治疗药物会影响失眠患者的日间功能，引起日间思睡、注意及执行功能受损等负面影响12。因此，临床上亟需解决日间功能损害的管理问题，以满足失眠患者的日间功能需求。

达利雷生——以“日间功能恢复”为导向的失眠治疗优选

理想的失眠药物治疗不仅能改善夜间失眠症状、维持正常的生理睡眠结构，还能改善失眠相关的日间功能损伤症状、长期治疗安全有效13。食欲素系统的发现，使失眠治疗理念从传统的“激活镇静作用”革新为抑制过度兴奋作用的双食欲素受体拮抗剂（DORA）的“精准调控”，以实现更自然的生理睡眠。食欲素对睡眠-觉醒周期的调节，源于对食欲素1受体（OX1R）和食欲素2受体（OX2R）的激活，且对OX1R和OX2R的拮抗具有促进睡眠的协同作用14。因此，作用于食欲素系统的达利雷生应运而生，推动失眠治疗的药物进入了DORA时代。

达利雷生可等效作用于OX1R和OX2R，阻断食欲素与这两种受体结合，从而抑制大脑过度兴奋的觉醒状态15,16。达利雷生给药后吸收迅速，1~2小时内可达到血浆峰浓度（Cmax），且血药浓度达峰后快速清除，终末半衰期约为8小时，药代动力学更符合人体正常睡眠周期，此外，达利雷生多次给药后未观察到明显蓄积17。上述机制成为达利雷生有效改善睡眠并避免次日残余效应的基石。

目前，达利雷生改善日间功能的疗效已经获得临床实践研究证据的支持，更多有力的循证证据正在不断积累中：

➤ 达利雷生50mg治疗3个月可显著改善日间功能：达利雷生的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究中，创新性地采用了“失眠日间症状及影响问卷量表（IDSIQ）”评估了失眠患者的日间功能（该量表是首个经美国FDA指南验证并批准用于失眠患者自评日间功能的评估工具），并首次将日间功能恢复作为重要疗效指标进行评估。研究结果显示，达利雷生50mg治疗3个月显著改善IDSIQ总分及各领域评分，且思睡域和情绪域的改善具有重要的临床意义，该治疗获益从第1周即显现（图1）。研究说明，达利雷生50mg治疗3个月可显著改善日间功能18。

图1 达利雷生50mg治疗3个月显著改善IDSIQ总分及各域评分

➤ 达利雷生50mg治疗1年可持续改善失眠患者的日间功能：达利雷生Ⅲ期临床扩展研究探究了达利雷生对日间功能改善的长期疗效。研究结果显示，达利雷生50mg治疗1年可持续显著改善IDSIQ总分及各领域分值且有临床意义。研究说明，达利雷生50mg治疗1年可持续改善失眠患者的日间功能（图2）19。

图2 达利雷生50mg治疗1年持续显著改善IDSIQ总分及各领域分

➤ 达利雷生用于≥65岁与<65岁患者时，其夜间和日间睡眠指标的改善程度均相当：达利雷生Ⅲ期亚组分析研究比较了达利雷生对老年（≥65岁）和<65岁患者日间功能改善的疗效。结果显示，达利雷生50mg显著改善老年患者的日间功能，且达利雷生用于≥65岁与<65岁患者时，其夜间和日间睡眠指标的改善程度均相当（图3）；此外，≥65岁的失眠患者接受达利雷生治疗后，治疗期间不良事件（TEAE）的总发生率和严重程度在各组间相似，跌倒发生率较安慰剂更低，安全性良好（图4）20。

图3 达利雷生50mg治疗3个月持续显著改善老年患者IDSIQ总分及各领域分

图4 达利雷生治疗老年失眠人群的跌倒发生率较安慰剂低

➤ 达利雷生有助于实现“从夜到日”的自然过渡，提升日间功能：2025年，开展了探究达利雷生治疗失眠患者“夜间-日间过渡”疗效的Ⅲ期临床试验事后分析，旨在评估对失眠患者的夜间每2小时时段（Q，共8小时）入睡后觉醒时间（WASO）及次日早晨嗜睡、日间警觉性与功能的影响21。结果显示：

1）第1个月时，与安慰剂相比，达利雷生25mg和50mg即可显著降低患者Q2、Q3、Q4时段的WASO，第3个月时仍保持相似的改善。

2）所有治疗组次日早晨嗜睡、日间警觉性与功能的视觉模拟量表（VAS）评分从第1天起即得到了改善，并且改善效果持续存在，达利雷生治疗组改善效果优于安慰剂组（图5）。

3）此外，WASO与三个VAS分数之间不存在显著相关性。

研究说明，达利雷生在减少夜间觉醒的同时，不加重晨起嗜睡，有助于实现“从夜到日”的自然过渡，提升日间功能。

图5 患者日间功能评分的改善情况

因此，基于达利雷生对失眠患者夜间和日间症状改善的良好效果，《2023欧洲失眠指南：失眠诊断和治疗更新版》、《2023版中国成人失眠诊断与治疗指南》、《2025中国失眠障碍诊断和治疗指南（第2版）》等国内外权威指南共识推荐达利雷生作为失眠治疗一线药物（A级推荐）3,22,23。

专家点评

随着失眠治疗理念从“单纯促眠”向“全天功能改善”为目标的演化，达利雷生作为新型双食欲素受体拮抗剂，具有通过精准靶向拮抗食欲素系统的创新机制，同时拥有更符合人体正常睡眠周期的药代动力学特征，能在改善夜间睡眠的同时，显著改善患者的日间功能。达利雷生的应用，实现了“从夜到日”的自然衔接，打破了传统治疗在夜间疗效与日间副作用之间的权衡困境，使治疗目标从“睡得着”深化为“晚上睡得好、白天过得好”，为失眠的全程管理提供了更符合生理节律的优选策略，随着达利雷生更广泛的应用，期待其未来能够惠及更多患者。

专家简介

张红菊 教授

河南省人民医院

• 郑州大学省医临床医学院（河南省人民医院）二级主任医师、执业心理治疗师

• 研究生导师、神经内科-睡眠亚专科主任，河南省睡眠障碍诊疗中心执行主任

• 专业方向：神经病学及睡眠障碍

• 中国睡眠研究会睡眠障碍专业委员会副主任委员

• 中国卒中学会睡眠医学分会副主任委员

• 中华医学会神经病学分会神经心理和行为神经病学组委员

• 中国医师协会神经内科医师分会睡眠障碍专业委员会委员

• 中国医师协会睡眠医学专业委员会委员

• 中国老年医学学会认知障碍分会常务委员

• 中国睡眠研究继续教育委员会常务委员

• 中国康复医学会睡眠障碍康复专业委员会常务委员

• 河南省睡眠研究会副理事长

• 第一作者/通讯作者发表SCI及核心期刊论文60余篇，参编3部专著，10项指南编写工作，获CliniLabs睡眠判读个人技能认证，主持及参与国家重大项目及省厅课题8项，获5项河南省科技成果奖

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本文转载自医脉通神经科。