【JOC】高活性缩合条件，酰胺，吲哚，吡咯都可以酰基化！

《Condensation of Carboxylic Acids with Non-Nucleophilic N‑Heterocycles and Anilides Using Boc2O》

J. Org. Chem. 2016, 81, 11444−11453

酰胺键是天然产物、药物分子（如青霉素、紫杉醇）和蛋白质的核心结构单元。 低亲核性氮化合物（如吲哚、吡咯、内酰胺）由于氮孤对电子的离域效应，传统酰胺化方法（如DCC、EDCI等缩合剂）对其效果有限。传统方法需将羧酸转化为酰氯或活性酯（如对硝基苯酯），或使用强碱（如NaH、n-BuLi）预活化氮化合物，操作复杂且官能团耐受性差。

此文开发了一种羧酸与多种非亲核性N-杂环及苯胺酰胺的缩合反应。该反应在二叔丁基二碳酸酯（Boc₂O）、催化量的4-二甲氨基吡啶（DMAP）和2,6-二甲基吡啶存在下进行，适用于吲哚、吡咯、吡唑、咔唑、内酰胺、噁唑烷酮及苯胺酰胺的酰化反应，并展现出优异的官能团兼容性。此外，作者还研究了吲哚、羧酸和苯胺酰胺的底物适用范围。利用Boc₂O的双重功能——活化羧酸为混合酸酐/N-酰基-DMAP鎓离子，同时生成裸露的t-BuO⁻去质子化氮化合物，实现“一锅法”缩合。

反应条件优化

以吲哚和单甲基琥珀酸为模型底物。

催化剂：DMAP（5 mol%）最佳，其他碱（如DBU、DABCO）效果差。

添加剂：2,6-二甲基吡啶（10 mol%）作为质子捕获剂，显著提高收率（从42%→92%）。

溶剂：乙腈优于二氯甲烷（92% vs 69%）。

化学计量：Boc₂O需过量（2.5当量），氮化合物过量（2.5当量）以抑制副反应（如N-Boc化）。

关键副反应控制：避免生成N-Boc-吲哚（通过优化DMAP/2,6-二甲基吡啶比例）。抑制叔丁酯生成（通过快速酰基转移）。

底物适用范围

羧酸多样性：脂肪族羧酸，单甲基琥珀酸（92%）、4-苯基丁酸（89%）、11-溴十一酸（71%）。支链羧酸，环戊烯甲酸（76%）、螺环缩酮羧酸（56%）。含敏感官能团羧酸，烯丙基（87%）、炔丙基（91%）、TBS保护羟基（57%）。芳香族/杂环羧酸，苯甲酸（42%，需20% DMAP）、2-吡啶甲酸（98%）、2-喹啉甲酸（70%）。含强吸电子基羧酸，对硝基苯丙酸（76%）、3,4-亚甲二氧基硝基苯丙酸（70%）。

氮亲核底物类型：吲哚衍生物，5-硝基（93%）、6-溴（88%）、7-苄氧基（93%）、2-碘（90%）。2-苯基吲哚（33%，唯一低收率案例）。

其他N-杂环：吡咯（68%）、吡唑（85%）、咔唑（87%）。内酰胺，γ-内酰胺（64%）、硅醚修饰内酰胺（41%）。噁唑烷酮，Evans辅基（98%，克级收率94%）。苯胺酰胺，邻/对位取代：2-溴苯胺（94%）、2,6-二甲基苯胺（84%）。萘胺（94%）、2-吡啶胺（54%）。

克级合成：单甲基琥珀酸（5 g规模）与吲哚缩合，收率97%。4-苯基丁酸与1-萘胺衍生物（5.32 g底物）缩合，收率94%。

光学纯度保持：Cbz-L-脯氨酸衍生物与吲哚缩合（10t），产物ee值 >99%（HPLC验证），证明无外消旋化。

复杂分子修饰：含TBS保护羟基、硝基、溴代烷基的底物均兼容，为天然产物后期修饰提供可能。

反应机理与验证

Boc₂O与DMAP反应：生成N-Boc-DMAP鎓离子和t-BuO⁻。

羧酸活化：t-BuO⁻夺取羧酸质子生成羧酸根，进攻N-Boc-DMAP鎓离子形成混合酸酐，进一步与DMAP作用生成N-酰基-DMAP鎓离子（高活性酰化试剂）。

氮亲核底物活化：t-BuO⁻去质子化氮化合物生成氮阴离子，亲核进攻N-酰基-DMAP鎓离子形成酰胺。

竞争路径抑制：N-Boc化，通过调节2,6-二甲基吡啶用量抑制。叔丁酯生成，N-酰基-DMAP鎓离子反应活性远高于混合酸酐，优先发生酰基转移。

此文开发了一种基于Boc₂O/DMAP/2,6-二甲基吡啶体系的直接缩合反应，成功实现了羧酸与多种非亲核性N-杂环（如吲哚、吡咯、吡唑、咔唑、内酰胺和噁唑烷酮）及苯胺酰胺的酰化。该反应通过原位生成N-酰基-二甲氨基吡啶鎓离子（活化羧酸）和裸露的t-丁氧基负离子（去质子化氮化合物）实现双重活化，避免了传统方法中需预先制备酸卤或使用金属碱的步骤。该方法操作简便，无需预先活化羧酸或强碱，适用于多克级反应，为复杂酰胺的合成提供了高效策略。