科学通报 | 邓永强、迟航、韩晓东团队联合综述mRNA抗体技术的设计与应用研究进展

近日, 军事医学研究院邓永强、迟航和内蒙古农业大学韩晓东团队联合在《科学通报》发表了题为“mRNA抗体技术的设计与应用研究进展”的文章，系统综述了mRNA抗体技术的设计原理、关键优化策略及递送系统，全面总结了其在传染病防控、肿瘤免疫治疗等领域的研究进展与应用前景，涵盖IgG、单链抗体、双特异性抗体及纳米抗体等多种形式。

mRNA抗体技术的兴起

自20世纪60年代mRNA被确认为遗传信息传递的关键分子以来，其应用潜力长期受限于稳定性低、免疫原性高及递送效率不足等问题。1990年，Wolff等人首次证实裸mRNA可在小鼠体内表达蛋白质，为mRNA治疗奠定了实验基础。随后，Jirikowski团队利用mRNA成功干预大鼠尿崩症，初步验证了其治疗可行性。近年来，核苷酸修饰技术的进步及脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles, LNP）递送系统的突破，使得mRNA的稳定性与翻译效率显著提高，免疫原性也得到有效控制。在COVID-19疫情期间，两款mRNA疫苗的成功上市标志着mRNA技术实现临床转化的重要突破，也进一步推动了mRNA抗体技术的发展。

mRNA抗体的优势

传统蛋白抗体类药物因其高特异性、高亲和力及良好的代谢稳定性，在抗肿瘤、免疫调节及抗病毒等领域广泛应用。然而，该类抗体药物仍存在使用剂量较大、生产工艺复杂、大规模制备与纯化难度高等局限。mRNA抗体技术提供了一种全新策略：将编码抗体的mRNA通过递送系统导入体内，利用机体自身细胞表达功能性抗体，从而规避了复杂的体外生产与纯化流程，为抗体药物开发提供了可行的替代方案。

mRNA抗体技术的设计与优化

mRNA 抗体的高效表达与功能实现，依赖于其分子结构、化学修饰与递送系统的协同设计与优化。mRNA抗体的序列设计基于高亲和力和特异性的抗体编码区序列，辅以多种功能性结构元件以增强其稳定性与翻译效率。典型的mRNA构建从5'至3'端依次包括以下五个元件：5'端帽结构（Cap）、5'非翻译区（untranslated regions, 5'UTR）、开放阅读框（open reading frame, ORF）、3'非翻译区（untranslated regions, 3'UTR）及3'端多聚腺苷酸尾（poly(A)）（图1）。mRNA抗体的开发是一个系统性工程，需通过序列设计、分子修饰、制备工艺与递送系统的多维优化，并经体外体内多级验证，以获得高效表达且安全有效的mRNA抗体候选。在序列设计层面，可根据治疗需求选择编码全长抗体、scFv、BsAb或VHH等形式，并对Fc区进行工程化改造以调节效应功能（如ADCC/CDC）和半衰期。同时，通过密码子优化、GC含量调控及二级结构消除，显著提升翻译效率。在mRNA分子修饰层面，采用Cap 1结构（如CleanCap/ARCA）增强翻译起始效率，优选高活性UTR与信号肽以提升mRNA稳定性，以及将poly(A)尾长度控制在100-150 nt并通过模板编码确保均一性。与此同时，还可引入修饰核苷（如m¹ψ）及其组合策略，有效降低TLR识别并增强mRNA免疫逃逸能力。在制备工艺层面，使用高浓度LiCl沉淀、色谱法或硅胶柱纯化等方式去除dsRNA、蛋白质及游离核苷酸等杂质，获得高纯度mRNA产物。在递送系统层面，可优化LNP组分实现高效胞质递送和组织靶向，并调控PEG-脂质等辅助组分改善药代动力学特性。此外，根据给药途径（如静脉注射、肌肉注射、吸入）开发适配的LNP 配方或探索聚合物载体等替代系统。

图 1 mRNA抗体的设计

多样化应用领域

mRNA抗体作为一种新兴的治疗技术，能够利用宿主翻译机制表达高水平的蛋白质，实现传统疗法无法实现的局部抗体表达，目前已在包括传染病、肿瘤免疫治疗、自身免疫疾病等多个领域崭露头角，有部分mRNA抗体已进入了临床试验阶段。

挑战与未来展望

mRNA抗体需要高效的递送系统才能进入目标细胞并发挥作用，LNP递送系统靶向性虽然取得了一定进展，但在递送效率上仍存在不足。如何实现组织特异性递送，避免在非靶组织中引发不必要的免疫反应是当前领域内的热点方向之一，因此，未来应加强利用新型递送系统开发mRNA抗体的研究探索。此外，mRNA抗体给药途径的优化也值得进一步探索研究。未来，随着科学技术的不断进步，mRNA抗体有望在更多疾病领域发挥重要作用，并为个性化医疗和精准医学提供新的解决方案。

内蒙古农业大学韩晓东副教授、军事科学院军事医学研究院病原微生物生物安全全国重点实验室邓永强研究员和迟航副研究员为本文的共同通讯作者，杜菲雪硕士研究生为第一作者。该工作得到了国家重点研发计划项目（2025YFC2311802）、国家自然科学基金面上项目（82371833）、北京市高层次创新创业人才支持计划科技新星计划（20250484751）以及内蒙古自治区直属高校基本科研业务费--“四大刊”标志性论文“揭榜挂帅”项目（BR251404）的资助。

文章信息

杜菲雪，熊小川，迟航，等. mRNA抗体技术的设计与应用研究进展. 科学通报, 2025.

https://www.sciengine.com/doi/10.1360/CSB-2025-5361.

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