法规洞察   欧盟GMP无菌附录一之CCS污染控制策略浅析

污染控制策略（Contamination Control Strategy，CCS）是欧盟GMP无菌附录一（2022年版）的核心概念，其诞生源于对无菌药品质量风险的深化管理需求。早期GMP规范主要依赖终端灭菌和无菌检验作为质量保证手段，但随着监管科学和质量源于设计（QbD）理念的发展，仅靠最终产品检验的局限性逐渐暴露。附录一的修订将CCS提升为强制性要求，强调从源头至终端的系统性控制，要求企业基于科学和风险分析，整合人员、设备、工艺、环境等多维度要素，形成前瞻性、全生命周期的污染防控体系。这一转变，标志着无菌药品监管从“事后检测”迈向“全过程防控”的新阶段。

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适用范围

CCS的适用范围覆盖所有无菌药品的生产全过程，包括但不限于无菌制剂（如注射剂、眼用制剂）和无菌原料药的生产。其控制范围延伸至相关辅料、内包材、生产工艺（如配制、过滤、灌装）、设备清洁灭菌、环境监控（洁净室级别、微生物与微粒控制）、人员操作规范及更衣流程等。此外，CCS还需兼顾供应链管理（如供应商审计）和厂房设施的设计（如洁净区布局、气流模式），确保从物料入场到产品放行的每一环节均处于受控状态。对于非无菌产品中需控制微生物负荷的工序，CCS的原则也可延伸参考应用。

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控制目标

CCS的核心目标是通过多层次防控，将微生物、内毒素/热原、微粒等污染风险降至可接受水平。具体包括：

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杜绝微生物污染

确保无菌产品中无活体微生物存在，需严格管控生物负荷、灭菌工艺有效性及无菌操作条件：如起始物料的生物负荷监控、灭菌工艺的充分开发，充分验证和定期评估、无菌操作的定期优化与评估等。

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控制微粒污染

避免可见/不可见微粒（如玻璃屑、纤维）对药品安全性的影响；如定期工艺优化、关键设备的周期管理、服装的选择、原辅料包材的质量研究等。

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预防交叉污染

通过隔离技术、清洁验证等措施防止不同产品或物料间的相互污染；如人物流的单向设计、隔离器的应用等。

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保障内毒素控制

对水源、物料及设备清洁流程实施严格监控。最终目标是通过系统性防御，确保产品符合“无菌、无热原、无微粒”的质量要求，比如除内毒素工艺的充分研究。

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开发、编制、评估及动态管理

1

开发编制

CCS的开发需基于科学验证与风险分析，首先识别所有潜在污染源（如人员操作、设备接口、环境暴露），进而通过工艺验证、介质模拟试验、环境监测数据等确立控制措施。例如，针对灌装工序，需结合风速测试、粒子监测、人员资质培训等制定具体规程。

2

评估

评估阶段需定期审核CCS的有效性，通过趋势分析（如微生物监测数据、偏差调查结果）判断控制措施是否充分，并利用工具（如FMEA）优化薄弱环节。

3

动态管理

动态管理要求CCS具备持续改进机制，当发生变更（如工艺调整、设施升级）或出现新的风险时，需重新评估并更新策略，形成“监测-分析-改进-验证”的闭环管理，确保CCS始终与产品和工艺风险相匹配。在充分识别药品生命周期各个环节的风险后，针对每个风险点进行分级管理，依据风险优先级，制定出不同的预防控制措施，然后充分落实在药品生命周期的各个环节。

在实施控制措施的过程中，周期性地评估这些措施的有效性和前瞻性，通过评估和回顾，可能会发现一些潜在的可优化的地方，以促进CCS的持续改进，过程示例可参考下图。

*说明：各个控制要素（红色）是利用基础要素设计的，经过验证以显示它们能合理地达到适当的控制水平（绿色），然后进行监测，以验证它们能达到持续控制（紫色）。红色一行中的单个控制元素并不包括一个详尽的清单。管理（浅蓝色）评估每个CCS 要素的输出（例如，监测数据、验证结果、调査、变更控制），以确保整个CCS保持整体性和有效性。任何一个要素的风险或要素之间的不匹配都会导致CCS的无效性，从而导致污染。

总结

欧盟GMP无菌附录一通过强制实施CCS，推动了无菌药品质量控制体系的革新。企业需以全局视角构建涵盖设计、验证与持续监控的主动防控网络，方能在合规基础上实现产品质量的稳健保障。值得关注的是，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）于2025年3月也更新了GMP的无菌药品附录（征求意见稿），该稿既紧跟国际监管趋势，又充分结合国内产业实际；加之中国在PIC/S方面的申请进展，均表明国内制药行业正在快速融入国际体系。在此背景下，国内制药企业更应化被动为主动，率先布局，积极对接全球制药标准与生态，以推动企业实现更稳健、更可持续的发展。

参考文献

[1] (Pharmaceutical and Healthcare Sciences Society, PHSS) Control Strategy White Paper-In Manufacture of Sterile Pharmaceutical/ Drug Products.-2014

[2] Parenteral Drug Association(PDA)PDA-TR90:Contamination Control Strategy Development in Pharmaceutical Manufacturing.-2023

[3] T/CPAPE 01-2024《无菌药品生产污染控制策略（CCS）技术指南》。

[4] NMPA-GMP 2025《无菌药品附录（征求意见稿）》

(森松国际)