缘何折戟？2013-2023年10年间II/III期全球临床试验终止原因揭秘

近日，《Nature Reviews Drug Discovery》发表研究论文，系统梳理2013-2023年间终止的II期和III期临床试验项目，并对其终止原因进行深入分析。

该研究选取10年间试验完成前主动终止的II期（含I/II期）和III期（含II/III期）临床试验项目，未纳入因试验失败导致终止的项目。此筛选标准基于主动终止试验的申办方通常会披露更完整的信息，有利于深入分析终止原因。

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战略/商业因素成为试验终止的主要推手

研究团队通过Epistemic AI数据库筛选2013至2023年间由企业申办且主动终止的临床试验数据显示：2013年全年终止试验209项（占当年完成试验总数的11%），2023年增至435项（占比23%）。十年间年度终止试验数量翻倍，相当于当前每5项完成的II/III期试验中即有1项被提前终止。

对89%披露终止原因的试验进行分析显示，战略/商业因素以36%的占比成为首要终止原因，具体包括：

•竞品药物临床数据或市场表现超预期；

•候选药物存在更具潜力的适应症，需调整研究方向；

•商业价值重新评估后，投入产出比未达预期；

•药企并购、授权后，重新评估并终止同类管线；

•申办方资金链紧张，无法继续推进试验。

疗效不达标为第二大终止原因（24%），包括"未达到预设临床终点"和"患者对药物无应答"两种情况；入组困难位居第三（18%），运营问题和安全风险分别占比7%和5%。

进一步分析显示II期和III期试验的终止原因存在显著差异：因战略/商业原因终止的比例，II期试验从2013年的38%升至2023年的55%（增长主要集中在近两年），III期试验则从33%升至43%，明显低于II期试验的增长幅度。

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战略/商业因素缘何成为试验终止主要原因

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融资压力下的"管线精简"：中小企业更被动

战略/商业终止的核心诱因包括同类药物获批、企业主动精简管线、竞品表现超预期等。数据对比显示：十年间头部20家药企因战略/商业原因终止试验的比例仅为27%，远低于行业其他企业的34%。其背后逻辑在于：在融资环境紧张的背景下，中小企业资金链承压更为明显，需通过终止非核心项目精简管线，将有限资源集中于潜力项目，避免资金分散导致的效率损耗。

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靶点"扎堆研发"：同质化竞争的连锁反应

热门靶点的"扎堆研发"现象是另一重要因素，尤其在肿瘤领域表现突出。多家企业同时针对同一靶点开展药物研发，易引发连锁终止效应：当某一同靶点候选药临床试验失败，其他企业为规避风险可能直接终止自家同靶点项目。值得注意的是，此类因"扎堆失败"导致的终止通常被归类为"战略/商业决策"，难以单独识别。这提示行业需关注同一适应症后期临床试验中候选药物的多样性，以降低同质化竞争带来的集体风险。

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其他终止原因

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疗效问题仍存挑战：优化策略需再升级

尽管战略因素占比最高，"疗效不达标"仍是药物研发的核心痛点，且影响呈上升趋势：

II期试验：因疗效终止的比例从2013年的0.8%（占II期终止试验的17%）升至2023年的2.7%（占II期终止试验的19%）；

III期试验：该比例从2013年的1.1%（占III期终止试验的27%）升至2023年的2.9%（占III期终止试验的35%）。

目前行业已采取优先选择经验证药物靶点等应对策略，但数据显示这些策略的效果仍需进一步评估。未来针对"已完成但因疗效失败"的试验开展深入分析，或可为优化疗效相关策略提供更精准的方向。

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II期入组难飙升，III期却平稳？单基因疾病研发成关键变量

II期试验因"入组困难"终止的比例从2013年的0.9%（占II期终止试验的19.5%）增至2022年的2.0%（占II期终止试验的21.5%），而同期III期试验的入组终止趋势保持平稳。这一现象大概率与单基因疾病领域的研发热潮相关。近年来针对单基因疾病的细胞和基因疗法集中涌现，但此类疾病普遍患病率较低。研究显示，9种单基因疾病的在研候选药超过10个，由于患者基数有限，所有相关临床试验均面临"入组不足"的困境。

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运营、安全问题：十年平稳，风险可控

值得关注的是，因运营问题或安全风险导致的试验终止在十年间保持稳定，每年占比均低于当年完成试验总数的2%。这表明药企在临床试验流程管理和临床前安全性评估方面整体严谨，两类风险基本可控。

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结语

梳理临床试验终止趋势，尤其是高投入III期临床试验的终止规律，可为行业降低研发项目早期终止风险提供关键依据。值得注意的是，研发策略调整或商业决策变动作为重要终止诱因，与候选药物自身的疗效、安全性缺陷不同，更易被申办方主动介入并化解。若能进一步挖掘此类终止原因的底层逻辑，可显著减少因试验中途搁置造成的研发资源损耗，为创新药研发实现降本增效提供有力支撑。

参考资料：Analysis of phase II and phase III clinical trial terminations from 2013 to 2023

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