流感疫苗迎来“万能时代”？新一代疫苗技术竟能对抗所有变异株！

摘要：流感每年导致全球数十亿人感染、数十万死亡，而传统季节性疫苗“年年换、保护弱”的痛点一直难以解决。随着科技突破，靶向保守抗原、AI设计抗原、纳米载体等新技术正在催生“通用流感疫苗”。本文从流感的危害与传统疫苗的局限入手，通俗解读通用疫苗的核心原理、关键技术和最新进展，带大家看清这款能跨越病毒变异、实现长期保护的疫苗，离我们的生活还有多远。

一、流感：每年卷土重来的“健康杀手”

说起流感，很多人觉得只是“重感冒”，但它的杀伤力远超想象。作为一种急性呼吸道传染病，流感病毒主要通过飞沫和污染表面传播，每年都会引发全球性季节性疫情，更可能突然爆发大流行。

数据显示，全球每年约有10亿流感病例，其中300-500万是重症患者，29-65万人因呼吸道并发症死亡。更让人揪心的是，不同人群面临的风险差异巨大：发达国家65岁以上老人是死亡高危群体，而发展中国家5岁以下儿童的流感相关死亡率高达99%。除了健康威胁，流感还会造成巨额经济损失，比如医疗支出增加、员工缺勤、人力资本下降等。

一直以来，接种疫苗是预防流感最有效的手段。我们现在打的大多是季节性流感疫苗，科学家会根据全球病毒监测数据，预测当年流行的毒株，再针对性研发疫苗。以2024-2025美国流感季为例，就有三价灭活疫苗、重组疫苗和减毒活疫苗等多种选择，主要针对H1N1、H3N2等常见毒株。但这些疫苗有个致命缺点——“赶不上病毒变异”。

表：2024–2025 年美国市场可用流感疫苗

二、传统流感疫苗的3大致命局限

尽管季节性疫苗已普及多年，但它的短板越来越明显，根本无法彻底解决流感威胁：

首先是“生产慢、易突变”。传统疫苗大多靠鸡蛋培养病毒，这种方法不仅依赖大量受精鸡蛋，供应链很脆弱，还可能让疫苗毒株在鸡蛋中发生变异，导致疫苗效果大打折扣。更关键的是，鸡蛋培养需要6个月左右时间，而流感病毒变异速度极快，等疫苗生产出来，流行毒株可能已经变了。

其次是“保护范围窄”。季节性疫苗只能针对预测的特定毒株有效，一旦病毒发生“抗原漂移”（也就是微小变异），疫苗效力就会大幅下降，有时甚至只有20%-60%。这就是为什么有人年年打疫苗，却还是会中招。

最后是“需年年接种”。由于病毒不断变异，疫苗必须每年更新配方，大家也得每年按时接种，不仅麻烦，还会影响接种覆盖率，尤其对老人、儿童等高危群体来说，连续接种的依从性很难保证。

这些局限让科学家们意识到：必须研发一种能突破“株特异性”限制、实现长期保护的“万能流感疫苗”。

三、通用流感疫苗的核心逻辑：瞄准病毒“不变的软肋”

要实现“万能保护”，关键在于找到流感病毒身上“不会变”的部分——也就是保守抗原。流感病毒虽然变异快，但它的一些核心结构蛋白非常稳定，几乎所有毒株都有，这些就是万能疫苗的“瞄准目标”。

1.4类核心保守抗原（疫苗的“攻击靶点”）

流感病毒属于正粘病毒科，基因组由8段单链RNA组成，编码11种蛋白质。其中，HA（血凝素）、NA（神经氨酸酶）、M2e（M2蛋白胞外域）、NP（核蛋白）和M1（基质蛋白）是最关键的保守抗原：

•HA蛋白茎部：HA蛋白是病毒表面的“钥匙”，负责绑定人体细胞受体进入细胞。它的头部变异快，但茎部高度保守，针对这个区域的抗体能中和多种流感亚型。

•NA蛋白：NA是病毒的“释放工具”，能帮助子代病毒脱离宿主细胞。它的酶活性位点在所有A、B型流感病毒中都很保守，抗体能通过抑制其活性阻止病毒扩散。

•M2e：这是病毒包膜上的质子通道，仅由23个氨基酸组成，几乎不会发生逃逸突变。虽然免疫原性弱，但通过技术改造后，能激发有效的免疫反应。

•NP和M1：这两种是病毒的内部结构蛋白，保守性强，能激活杀伤性T细胞，减轻病情严重程度。

2. 病毒结构一目了然（图1）

下图清晰展示了流感A病毒的结构，我们前面提到的HA、NA、M2、M1、NP等抗原都在其中，这些就是万能疫苗的核心攻击目标。

作者绘制的流感A病毒结构示意图，展示了脂质包膜、表面糖蛋白（HA、NA）、基质蛋白（M1、M2）及内部基因组等关键结构

四、万能疫苗的4大核心技术：突破传统疫苗瓶颈

找到了病毒的“软肋”，科学家们通过4种创新技术，让疫苗能精准攻击这些保守抗原，实现广谱保护：

1. 免疫聚焦技术：让免疫系统“不跑偏”

传统疫苗会让免疫系统同时攻击病毒的多个部位，其中变异快的头部会分散注意力，导致针对保守茎部的抗体很少。免疫聚焦技术就像“定向引导”，通过改造抗原结构，比如制作嵌合HA蛋白（相同茎部+不同头部），或者去掉变异快的头部，让免疫系统集中火力攻击保守区域，从而产生广谱抗体。

2. 多抗原组合技术：一次激发多重保护

这种技术就像“组合拳”，把HA茎部、M2e、NP等多种保守抗原整合到一种疫苗里，同时激发体液免疫（产生抗体）和细胞免疫（激活T细胞）。比如把不同亚型的HA蛋白共价连接，或者将M2e与核蛋白融合，搭配纳米佐剂，既能覆盖更多毒株，又能提升保护效果。

3. COBRA技术：AI设计“万能抗原”

这是借助生物信息学的黑科技！科学家收集大量流感病毒序列，通过AI算法进行迭代比对，设计出“ consensus序列”（共识序列），也就是综合了过去、现在甚至未来可能出现的毒株特征的人工抗原。这种AI设计的抗原能覆盖绝大多数流感亚型，比天然抗原的保护范围广得多。比如针对H1N1的COBRA疫苗，已被证明能有效对抗多种漂移毒株。

4. 纳米颗粒疫苗：提升免疫效果的“超级载体”

纳米颗粒就像“抗原运输车”，能将多个保守抗原高密度、有序地展示出来，不仅能提高免疫原性，还能快速到达淋巴结，增强抗原呈递。比如铁蛋白纳米颗粒携带HA茎部、NP和M2e，能诱导持续6个月以上的交叉免疫； baculovirus衍生的纳米颗粒，能同时表达HA、M2e和靶向配体，实现对多种流感A亚型的全面保护。

五、疫苗递送平台：从鸡蛋到mRNA的进化

有了优秀的抗原设计，还需要高效的递送平台，让疫苗能安全、快速地激发免疫反应。目前疫苗递送平台主要分为传统和新一代两类，各有特点：

1. 传统递送平台：成熟但有局限

•灭活疫苗：通过鸡蛋或细胞培养病毒后灭活制成，成本低、安全性高，但鸡蛋培养可能导致毒株变异，生产周期长达6个月。

•减毒活疫苗：通过冷适应等方法降低病毒毒性，能在呼吸道轻度复制，激发全面免疫，但对免疫缺陷人群、孕妇和老人不安全。

•重组蛋白疫苗：直接生产病毒的抗原蛋白，安全性好、设计灵活，但研发依赖抗原表位的先验知识，周期较长。

2. 新一代递送平台：快速、广谱、高效

•mRNA疫苗：这是新冠疫情中大放异彩的技术，通过脂质纳米颗粒（LNP）递送编码抗原的mRNA，无需培养病毒，生产快速、可规模化。它能同时激发体液和细胞免疫，目前多价mRNA疫苗已在动物实验中展现出对20种HA亚型的保护效果。不过mRNA疫苗可能有注射部位肿胀、疲劳等副作用，严重的还可能引发心肌炎，需要进一步优化。

•重组病毒载体疫苗：利用改造后的腺病毒、痘苗病毒等作为载体，携带流感抗原基因。载体本身有佐剂效应，能精准靶向免疫细胞，已在新冠疫苗中验证有效，流感领域仍在临床前研究阶段。

•结合疫苗：将免疫原性弱的抗原（如M2e、NA）与载体蛋白连接，提升免疫效果，还能通过细菌表达系统规模化生产，适合广谱保护。

3. 疫苗类型对比（表1）

4. 核酸疫苗递送方式（表2）

六、佐剂：疫苗的“增效器”

除了抗原和递送平台，佐剂也是疫苗的关键组成部分，它能增强免疫反应的强度、广度和持久性，就像疫苗的“助推器”。目前常用的流感疫苗佐剂主要有4类：

•铝佐剂：最常用的传统佐剂，通过形成抗原储库、促进吞噬作用激发体液免疫，但细胞免疫反应弱，可能引起局部反应。

•emulsion佐剂：如MF59和AS03，属于油包水乳液，能提升抗原摄取效率，激发Th1/Th2混合免疫，已用于大流行流感疫苗。

•TLR激动剂佐剂：激活先天免疫，促进适应性免疫反应，比如MPLA（TLR4激动剂）、CpG 1018（TLR9激动剂），已在多种疫苗中获批使用。

•新型佐剂：如甘露聚糖类化合物、TLR3/5激动剂等，正在临床前研究中，有望进一步提升疫苗效果。

七、通用流感疫苗：离我们还有多远？

目前，通用流感疫苗的研发已经取得了诸多突破：靶向HA茎部的疫苗在动物实验中实现了跨亚型保护，COBRA技术设计的抗原能覆盖绝大多数流行毒株，mRNA和纳米颗粒平台让快速生产成为可能。部分候选疫苗已进入临床试验，展现出良好的安全性和免疫原性。

但要实现广泛应用，还需要克服几个关键挑战：一是保守抗原的免疫原性较弱，需要进一步优化设计；二是要确保疫苗能激发长期保护，避免频繁加强接种；三是需要明确疫苗保护的相关指标，为临床审批提供依据；四是要通过大规模临床试验验证安全性和有效性，尤其是对老人、儿童等高危人群。

不过，随着结构生物学、AI设计、纳米技术的融合发展，以及新冠疫苗研发积累的经验，万能流感疫苗的落地速度正在加快。科学家预测，未来几年内，可能会有部分广谱流感疫苗获批上市，逐步替代传统季节性疫苗，最终实现“一次接种、长期保护”的目标。

结语

从依赖鸡蛋培养的传统疫苗，到AI设计抗原、mRNA递送的新一代技术，人类对抗流感的武器正在不断升级。万能流感疫苗不仅能解决“年年接种、年年中招”的痛点，更能为应对流感大流行提供终极方案。

虽然目前还面临一些技术挑战，但随着全球科学家的共同努力，这款能跨越病毒变异、守护全人群健康的“终极武器”，已经离我们越来越近。相信在不久的将来，我们再也不用为每年的流感疫苗发愁，真正实现对流感的精准防控。

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