Sci Adv丨谢维/顾鹏宇课题组合作揭示nrx调控机械性伤害感受敏化的分子环路机制

疼痛是身体对潜在伤害的保护性预警，是生物进化中形成并保留的最基本的机制之一。正常情况下，伤害性刺激（如热、机械或化学刺激）激活皮肤中的伤害感受器，引发保护性反应而逃避。这一过程依赖精准的突触传递与信号调节，维持着外周与中枢间协调的一致性。然而，神经损伤、炎症或突触功能异常都可能打破这一平衡，导致“伤害性感受敏化”，表现为对无害刺激的过度反应或对有害刺激的反应增强。短期敏化有重要生理意义，但若持续存在，则可能发展为慢性疼痛等病理状态。虽然炎症和神经损伤引起的慢性疼痛机制已被广泛研究，但是其突触与环路机制远未阐明。

位于突触前膜的突触黏附分子Neurexins（NRXs）因其在突触形成与神经递质释放中的核心作用而备受关注。临床与遗传学研究证实neurexin基因变异与多种神经精神疾病（如自闭症谱系障碍和精神分裂症）密切相关。这些患者常表现出复杂的感知觉异常，例如慢性疼痛、机械痛觉迟钝与敏化 等伴随症状，提示NRX这个与突触连接密切相关的分子在感知中具有广泛而普适的功能。

果蝇幼虫是研究伤害性感受与敏化机制的理想模型。当其体表受到针刺或机械压迫等强烈刺激时，幼虫会迅速产生翻滚逃逸反应。这一行为由体表的第四类树突状感觉神经元（Class IV dendritic arborization neurons, C4da）介导，其功能与哺乳动物的伤害感受神经元相似。当遭遇有害刺激（如寄生蜂攻击）时，C4da神经元被激活，信号经轴突传送至中枢腹神经索（VNC）；与多种关键二级中间神经元（Basin-4、A08n、DP-ilp7以及mCSI等）形成突触连接；最终通过指令神经元Goro激活运动神经元，触发逃避行为。这一清晰环路为从遗传与神经层面解析疼痛敏化提供了有力工具。

2025年12月17日，东南大学生命科学与技术学院谢维课题组与浙江大学医学院附属邵逸夫医院顾鹏宇课题组合作在

Science Advances

Neurexin regulates mechanical nociceptive sensitization by central inhibition in

Drosophila

该研究以果蝇（Drosophila melanogaster）为模型，综合运用行为学分析、神经元特异性遗传操作、光遗传学及钙成像等技术，从整体、细胞到分子层面系统解析NRX的作用机制。研究发现，nrx缺失显著增强了果蝇幼虫对机械刺激的反应，表现为机械性伤害感受敏化。通过对中枢神经系统的进一步定位分析，本研究首次鉴定并命名了位于下食管区（SEZ）的一对胆碱能神经元TENCS（Twelve E Nine Cholinergic neurons in the SEZ, TENCS neurons），并发现NRX在该神经元中发挥重要的负向调控作用。TENCS神经元与外周伤害感受器C4da及下游Goro神经元形成功能性环路，其兴奋性受NRX调控，从而维持机械性伤害感受的稳态。

NRX通过调节突触前膜GABAB受体信号维持TENCS神经元的兴奋性平衡。nrx敲降会减少GABAB受体膜定位，突触前抑制减弱，TENCS神经元兴奋性升高，从而放大C4da→TENCS→Goro这一纯调节性并行通路中的伤害信号传递。进一步研究发现，NRX可与GABAB受体形成复合物并促进其在突触前膜的正确定位，NRX缺失会破坏其定位，导致突触前GABA抑制受损，最终引发伤害性感受敏化。

综上所述，该研究揭示了NRX在机械性伤害感受敏化中的关键作用，阐明其通过调控TENCS神经元突触前膜GABAB信号来维持伤害感受平衡的分子与环路机制。该发现为理解慢性疼痛的突触功能异常提供了新的实验依据，也为以NRX–GABAB通路为靶点的神经干预策略奠定了理论基础。

NRX调控果蝇幼虫机械性伤害性感受敏化的模式图

机械刺激首先激活外周伤害感受神经元C4da，其信号经中枢次级神经元传递至SEZ区域的胆碱能神经元TENCS，并进一步驱动下游指令神经元Goro，触发幼虫翻滚逃避行为。NRX通过维持TENCS神经元突触前膜GABAB受体的正常定位，提供抑制性调控以限制伤害信号放大；当nrx敲降时，突触前GABAB受体表面表达下降，抑制减弱，TENCS神经元过度兴奋，最终导致机械性伤害感受敏化。

东南大学生命科学与技术学院谢维和浙江大学医学院附属邵逸夫医院顾鹏宇为本研究论文的共同通讯作者。东南大学生命科学与技术学院博士生孟珠为该论文第一作者。

谢维，东南大学首席教授，福耀科技大学生命与健康科学学院院长。课题组先后承担国家“973”自闭症项目之课题，国家科技创新2030-“脑计划”重大项目（首席），国家自然科学基金委青年项目（A）、重点、重大研究计划、国际合作，以及“产学研”项目等。实验室长期关注：1）脑发育与脑疾病机制研究；2）社交行为神经编码机制研究；3）突触结构和功能机制研究；4）疾病诊治技术与干预措施研发。谢维教授团队长期诚聘具有神经生物学、发育/遗传学、免疫学、生物信息学、脑机接口工程、临床等背景的研究员/副研究员和博士后，待遇从优。多点招收（学/专）博士研究生。

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原文链接：https://doi.org/10.1126/sciadv.adz9682

制版人： 十一

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