Cell Metab | 胆汁酸水平与组成如何决定脂肪酸吸收的选择性

撰文 | 阿童木

在进化尺度上，人类及其他哺乳动物长期生活于食物供给并不稳定的环境中，这一背景塑造了肠道对膳食脂肪极高的吸收效率，在正常生理条件下，肠道对膳食脂肪的吸收效率可高达95%。然而，在现代社会高脂食物长期充裕的背景下，这种高效吸收能力反而可能促成脂质过度积累，从而增加肥胖、胰岛素抵抗及多种代谢性疾病的发生风险。

典型的西方饮食以高脂肪摄入为特征，其中长链饱和脂肪酸的比例显著高于单不饱和和多不饱和脂肪酸【1】。由于缺乏双键，饱和脂肪酸在理化性质和细胞效应上与不饱和脂肪酸存在显著差异，常被认为可激活炎症相关信号通路，并与心血管疾病和代谢紊乱密切相关。相比之下，单不饱和和多不饱和脂肪酸在多项流行病学和机制研究中显示出对心血管系统和肝脏代谢的保护作用【2】。此外，脂肪酸还可根据酰基链长度分为短链、中链和长链亚型，不同链长赋予其在能量代谢、信号转导及组织分布上的特异功能。然而，不同结构类型的脂肪酸在肠道吸收过程中是否被同等对待，以及这种潜在差异是否会进一步重塑整体代谢状态，仍缺乏直接证据。

胆汁酸 是实现高效脂质吸收的关键分子。食物进入肠腔后，胆汁酸作为两亲性分子将以甘油三酯形式存在的脂质乳化为微小脂滴，随后胃肠道脂酶将甘油三酯水解为单酰甘油和游离脂肪酸。胆汁酸在肝脏中由胆固醇经多步酶促反应合成，并与牛磺酸或甘氨酸结合以提高水溶性；进入肠道后，又可在肠道微生物作用下转化为多种次级胆汁酸【3】。尽管胆汁酸在化学结构上高度多样，不同胆汁酸分子在脂质吸收过程中的具体功能分工，以及胆汁酸池的规模和组成如何决定不同脂肪酸的吸收命运， 目前仍不清楚 。

近日，加州大学洛杉矶分校 Thomas Q. de Aguiar Vallim 实验室等在

Cell Metabolism

Bile acids regulate lipid metabolism through selective actions on fatty acid absorption

为研究胆汁酸在膳食脂肪吸收中的作用， 作者 采用AAV-CRISPR技术在成年小鼠肝脏中靶向破坏胆汁酸合成限速酶Cyp7a1，使胆汁酸池规模减少约一半；为了对比胆汁酸池调控的效果， 作者同步 使用脂酶抑制剂奥利司他 （ orlistat ） 阻断脂肪水解。在西方饮食喂养条件下， Cyp7a1 敲除 小 鼠 的 体重和脂肪量 上升被显著抑制 ，瘦 体型 得以维持，粪便能量排泄增加，而食物摄入量和能量消耗并无明显变化，提示 Cyp7a1敲除主要通过减少肠道 脂肪 吸收 而 预防肥胖 。相比之下，orlistat虽同样增加粪便能量排泄，却诱发明显的补偿性进食，最终未能 抑制 体重增长。 而 在已形成肥胖的小鼠中，肝脏 敲除 Cyp7a1同样能够抑制体重进一步增加，该效应持续存在，且未引发进食补偿。这表明，不同方式操控脂肪吸收可对能量平衡产生本质不同的调控结果。

为解释两种干预在食物摄入上的差异，研究进一步分析了多种已知参与饥饿与饱腹调控的循环激素水平。 结果表明， Cyp7a1 敲除会 显著增强餐后GLP-1和PYY 激素的 分泌，与饱腹感增强相一致；而orlistat仅轻度提升 PYY ，GLP-1基本不变。该差异并非由碳水化合物刺激驱动，在葡萄糖负荷条件下两组GLP-1反应相似，但Cyp7a1组葡萄糖 耐受 改善，显示减少胆汁酸池具有超出肠促胰激素释放的代谢益处。这些结果提示， 两种干预在食物摄入上的差异，很大程度上与其对肠促激素反应的影响方式不同有关。

机制上，降低胆汁酸 可 延缓脂质在小肠近端的吸收，使更多游离脂肪酸递送至富含L细胞的远端肠道，从而激活长链脂肪酸受体GPR120，部分介导GLP-1的增强反应。相比之下，orlistat处理下未吸收脂质多以未水解形式存在，难以有效刺激远端内分泌细胞。 此外， 肠道菌群组成变化相对有限，虽出现部分抗炎菌丰度升高，但整体多样性未显著改变，难以解释主要代谢表型。这表明， 尽管两种干预均可降低脂肪吸收，其对体重调控、进食行为及肠道内分泌反应的影响路径并不相同 。

在肝脏层面，Cyp7a1 敲除会 减少总脂质和甘油三酯积累，且未引起肝细胞损伤。多数甘油三酯 种类 下降，但富含多不饱和脂肪酸的 脂质类别相 对保留，使肝脏脂质组成向多不饱和脂肪酸富集。相比之下，orlistat导致几乎所有脂肪酸广泛下降，并伴随脂生成通路显著激活。血浆和脂肪组织的脂质变化与肝脏一致，显示 胆汁酸减少可引发全身脂质组成的系统性重塑 。

利用不可吸收标记物SPB的定量分析表明， Cyp7a1 缺失 可 选择性降低饱和脂肪酸吸收 ，且链长越长下降越明显；单不饱和脂肪酸影响较小，多不饱和脂肪酸吸收几乎不变。相反，orlistat对各类脂肪酸呈现均匀而显著的吸收抑制。该差异解释了两种干预在肝脏脂质组成和代谢 表型 上的根本不同。

进一步 研究 表明， Cyp7a1缺失 导致的 脂肪酸吸收差异 ， 源于其在胆汁混合胶束中的溶解能力不同 。体外实验显示，无论在小鼠还是人类胆汁中，饱和脂肪酸的溶解能力均显著低于不饱和脂肪酸，且溶解度随链长增加而下降。通过系统改变胆汁酸组成，研究确定胆酸（CA）和鹅去氧胆酸（CDCA）是高效去垢剂，而鼠胆酸（MCA）溶解能力较弱。补充实验和人类肠类器官模型进一步验证，牛磺酸结合的CA可优先促进多不饱和脂肪酸进入胶束并被上皮摄取，从而驱动选择性吸收。

综上所述，本研究揭示了 胆汁酸在膳食脂肪酸差异摄取中的核心调控作用。通过降低胆汁酸池规模并改变其组成，可在不抑制脂酶的前提下选择性排斥饱和脂肪酸，同时保留多不饱和脂肪酸吸收，增强饱腹激素分泌并改善整体代谢状态 。这一发现为代谢疾病的营养与药理干预提供了新的理论 依据 。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.11.010

制版人： 十一

参考文献

1. Cordain, L., et al. (2005). Origins and evolution of the Western diet: health implications for the 21st century.Am. J. Clin.Nutr.81, 341–354.

2. Wu, J.H.Y., et al. (2019). Dietary fats and cardiometabolic disease: mechanisms and effects on risk factors and outcomes.Nat. Rev. Cardiol.16, 581–601.

3. de Aguiar Vallim, T.Q., et al. (2013). Pleiotropic roles of bile acids in metabolism.Cell Metab.17, 657–669.

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