自体、异体、体内 CAR-T 三大技术，改写自身免疫病治疗格局

摘要：当免疫系统 "叛变" 攻击自身，系统性红斑狼疮、多发性硬化症等自身免疫病便会给患者带来长期痛苦。源于癌症治疗的 CAR-T 疗法，如今已跨界进军自身免疫病领域，带来了自体、异体、体内工程化三大治疗策略。本文结合 197 项全球临床试验数据，用通俗语言解析三种 CAR-T 技术的制造原理、临床设计、安全疗效差异，带大家看清这项前沿技术如何为自身免疫病患者点亮希望，同时揭秘其尚未解决的挑战与未来方向。

一、CAR-T 跨界：从抗癌明星到自身免疫病的 "精准武器"

提到 CAR-T 疗法，很多人会想到它在白血病、淋巴瘤治疗中的神奇疗效 —— 那些被宣判 "无药可治" 的血液肿瘤患者，在接受 CAR-T 治疗后可能实现完全缓解。但你可能不知道，这个抗癌明星已经悄悄跨界，成为治疗自身免疫病的 "潜力股"。

自身免疫病的核心问题的是免疫系统 "敌我不分"，原本保护身体的免疫细胞（比如 B 细胞、T 细胞）突然叛变，攻击自身组织器官，引发系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化症（MS）、系统性硬化症（SSc）等一系列疾病。传统治疗多依赖激素、免疫抑制剂，只能暂时压制免疫反应，无法精准清除 "叛变细胞"，患者往往需要终身服药，还面临药物副作用和病情反复的困扰。

而 CAR-T 疗法的核心逻辑是 "精准打击"—— 通过基因工程技术给免疫细胞装上 "导航系统"（CAR，嵌合抗原受体），让它们能精准识别并消灭特定的异常细胞。在癌症治疗中，CAR-T 的目标是癌细胞；而在自身免疫病中，它们的目标变成了那些引发疾病的 "叛变免疫细胞"（比如表达 CD19 的 autoreactive B 细胞）。

截至目前，全球已有 197 项 CAR-T 治疗自身免疫病的临床试验注册在案（数据来源：ClinicalTrials.gov），其中 127 项在亚洲（含 117 项在中国），45 项在北美，24 项在欧洲。这些试验中，绝大多数都瞄准了 autoreactive B 细胞，少数针对 autoreactive T 细胞，还有部分尝试同时靶向两种细胞。这意味着，CAR-T 疗法正在从多个维度进攻自身免疫病，一场治疗革命已经拉开序幕。

该图展示了 CAR-T 治疗自身免疫病临床试验的启动年份、地理分布、目标细胞类型（B 细胞、T 细胞或两者兼具）以及 CAR-T 类型（自体或异体）。从图中可以看出，自体 CAR-T 目前仍是主流，但异体 CAR-T 已开始崭露头角，且针对 B 细胞的治疗策略占据绝对主导地位。

二、三大策略正面刚：自体、异体、体内 CAR-T 各有神通

目前，进入临床探索的 CAR-T 治疗自身免疫病策略主要有三种：自体 CAR-T、异体 CAR-T 和体内 CAR 工程化技术。这三种技术就像三款不同设计理念的 "精准武器"，在制造工艺、使用方式和治疗效果上各有侧重，我们逐一拆解它们的核心逻辑。

（一）自体 CAR-T：为你量身定制的 "专属武器"

自体 CAR-T 是目前技术最成熟的策略，简单说就是 "取你自己的细胞，改造成武器再还给你"。它的制造流程很清晰：先通过白细胞分离术从患者体内收集约 1×10⁸个 T 细胞，在体外激活后，用慢病毒载体将能识别异常细胞的 CAR 基因（比如识别 CD19 的基因）导入 T 细胞，再在实验室培养 12 天让细胞扩增，最终形成具有精准杀伤能力的 CAR-T 细胞，最后回输到患者体内。

这种 "量身定制" 的模式有个很大的优势 —— 细胞来自患者自身，不会被免疫系统排斥，安全性相对可控。在针对难治性系统性红斑狼疮的临床试验中，5 名患者接受了自体 CAR-T 治疗，都实现了深度、持久的 B 细胞清除，3 个月内达到狼疮缓解标准，相关实验室指标（如蛋白尿、抗双链 DNA 抗体）恢复正常，而且能长期维持无药缓解状态。

但自体 CAR-T 的短板也很明显：制造过程复杂且耗时，需要个性化生产，不仅成本高，还受患者自身 T 细胞质量影响 —— 如果患者身体虚弱、T 细胞功能不佳，可能无法制造出足够有效的 CAR-T 细胞，这大大限制了它的普及性。

（二）异体 CAR-T：现成可用的 "通用武器"

异体 CAR-T 堪称 CAR-T 疗法的 "工业化版本"，它的核心创新是 "用健康人的细胞，制造能给所有人用的武器"。这种技术从健康捐赠者的外周血单核细胞（PBMCs）中提取 T 细胞，同样导入 CAR 基因后，还要通过 CRISPR-Cas9 基因编辑技术，敲除几个关键基因（比如 TRAC、HLA-A、HLA-B 等），这样改造后的 CAR-T 细胞就不会引发移植物抗宿主病（GvHD），也不容易被患者免疫系统排斥。

异体 CAR-T 的最大亮点是 "现成可用"—— 一次制造能产出治疗 100 多名患者的剂量，而且质量稳定、可规模化生产，堪称 "货架上的疗法"。在临床试验中，4 名难治性狼疮患者接受治疗后，都实现了持续的临床改善，3-6 个月内疾病活动指数降至零，且没有出现严重的副作用，证明了其安全性和有效性。

更值得一提的是，这款异体 CAR-T 还被用于治疗严重肌炎和系统性硬化症，展现了强大的通用性。不过，它也面临挑战：虽然基因编辑降低了排斥风险，但反复使用仍可能引发免疫反应，如何进一步提升细胞的免疫逃逸能力，是其未来需要解决的问题。

（三）体内 CAR 工程化：不用抽血的 "无创武器"

如果说自体和异体 CAR-T 都是 "体外改造再回输"，那体内 CAR 工程化就是 "直接在体内改造细胞"，堪称最具颠覆性的策略。它的核心是用脂质纳米颗粒（LNP）作为 "运输车"，将 CAR 基因的 mRNA 包裹起来，再在 LNP 表面装上 "导航"—— 抗 CD8 单域抗体，让它能精准找到并进入患者体内的 CD8+ T 细胞。

这种方式完全不需要体外操作，患者只需接受注射，LNP 就会在体内将 CAR 基因递送到 T 细胞中，让 T 细胞就地变成 CAR-T 细胞。而且它能选择性靶向 CD8+ T 细胞，避免 CD4+ T 细胞激活可能引发的细胞因子释放综合征（CRS），安全性更有保障。在非人灵长类动物试验中，这种技术已经实现了高效的 CAR 基因转染，且没有明显毒性。

对患者来说，体内 CAR 疗法的优势太直观了：微创、可重复给药、无需等待制造时间。但目前它的短板是疗效持续时间短 ——mRNA 在体内会快速降解，CAR-T 细胞无法长期存活，患者体内的 B 细胞和异常抗体可能在 2 个月内反弹，如何延长疗效是其核心攻关方向。

三、临床数据大揭秘：安全与疗效的真实较量

衡量任何疗法的核心标准都是 "安全" 和 "有效"，我们结合三项针对难治性系统性红斑狼疮的临床试验数据，看看这三种 CAR-T 策略的表现到底如何。

（一）安全性：整体表现优异，副作用可控

三种策略都展现了良好的安全性，这和自身免疫病患者的 B 细胞负荷远低于血液肿瘤患者有关 ——CAR-T 细胞激活后释放的细胞因子相对较少，因此副作用更温和。

自体 CAR-T：仅出现 1 级细胞因子释放综合征（CRS），主要表现为发热，用常规药物就能控制，没有出现神经毒性（ICANS）或血流动力学变化；

异体 CAR-T：同样只有 1 级 CRS，发热持续 2-3 天就会缓解，关键是没有出现移植物抗宿主病（GvHD）和严重感染，证明基因编辑技术有效降低了免疫风险；

体内 CAR 疗法：没有出现 3-4 级严重副作用，仅部分患者出现轻度 CRS，少数需要单次注射托珠单抗控制，且没有明显的肝毒性或血细胞减少，只有短暂的淋巴细胞减少，总体耐受性极佳。

（二）疗效：持久 vs 灵活，各有侧重

疗效方面，三种策略呈现出不同的特点，适合不同需求的患者：

自体 CAR-T：疗效最持久。CAR-T 细胞回输后第 10 天左右达到增殖高峰，占循环 T 细胞的 11%-59%，能彻底清除 B 细胞，患者在 3 个月内实现狼疮缓解，且能维持长期无药缓解，即使 110 天左右 B 细胞开始重建，重建的也都是正常的 naive B 细胞，说明异常细胞被彻底清除；

异体 CAR-T：疗效稳定且持久。CAR-T 细胞在 7-14 天达到增殖高峰，1 周内就能显著清除 B 细胞，3 个月左右 B 细胞重建，且以 naive B 细胞为主，4 名患者都达到了临床缓解标准，展现了和自体 CAR-T 相当的疗效；

体内 CAR 疗法：起效快但短暂。注射后 6 小时就能检测到 CAR 表达，4mg 剂量能实现近完全的 B 细胞清除，但效果仅持续 7-10 天，2 个月内 B 细胞和异常抗体就会反弹，虽然能部分改善临床症状，但无法实现长期控制，需要通过优化剂量或给药频率来提升疗效。

四、未来展望：CAR-T 治疗自身免疫病的机遇与挑战

从临床试验结果来看，CAR-T 疗法无疑为自身免疫病治疗带来了革命性突破，但要真正成为广泛应用的常规疗法，还需要解决一些关键问题。

（一）当前面临的核心挑战

可及性问题：自体 CAR-T 个性化制造成本高、周期长，难以惠及更多患者；异体 CAR-T 虽然可规模化，但基因编辑技术复杂，且反复使用可能引发免疫排斥；

疗效持久性：体内 CAR 疗法的短暂疗效是目前最大短板，需要优化脂质纳米颗粒的配方，延长 mRNA 的表达时间和 CAR-T 细胞的存活期；

免疫排斥风险：异体 CAR-T 和体内 CAR 疗法都面临免疫排斥问题，虽然目前通过基因编辑或细胞靶向技术降低了风险，但长期反复使用仍可能出现免疫反应；

给药方案优化：体内 CAR 疗法的最佳剂量、给药间隔还未确定，需要更多临床试验来探索。

（二）未来的发展方向

为了克服这些挑战，科研人员已经在积极探索解决方案：比如给异体 CAR-T 细胞装上 "免疫隐身" 装置（如过表达 HLA-E、PD-L1 等免疫调节基因），增强其免疫逃逸能力；优化脂质纳米颗粒的靶向性和稳定性，让体内 CAR 疗法的疗效更持久；甚至探索 CAR-T 与免疫调节剂的联合使用，进一步提升治疗效果。

此外，CAR-T 疗法的适用范围也在不断扩大 —— 除了系统性红斑狼疮，它还在探索治疗多发性硬化症、干燥综合征、克罗恩病等多种自身免疫病。由于很多自身免疫病都由表达相同抗原（如 CD19）的异常细胞驱动，未来可能开发出一种 CAR-T 产品治疗多种疾病，进一步降低成本、提高可及性。

结语

从抗癌到治疗自身免疫病，CAR-T 疗法的跨界之旅充满了惊喜。自体 CAR-T 的持久疗效、异体 CAR-T 的规模化潜力、体内 CAR 疗法的微创灵活，三种策略各有千秋，共同为患者提供了更多选择。随着 197 项临床试验的推进，技术不断迭代优化，我们有理由相信，在不久的将来，CAR-T 疗法将彻底改变自身免疫病的治疗格局，让更多患者告别长期服药的痛苦，迎来真正的临床治愈。

这项前沿技术的发展，不仅展现了细胞免疫疗法的强大潜力，更让我们看到了医学进步的核心逻辑 —— 从 "压制" 到 "精准清除"，从 "通用治疗" 到 "个性化方案"，医学正在以更精准、更温和的方式，帮助人类对抗疾病。让我们共同期待，CAR-T 疗法能早日攻克剩余的技术难关，成为自身免疫病患者的 "终极武器"。

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