Adv Sci | 表观遗传靶向衰老细胞：阻鼾症发育期骨损伤

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)是一种常见的睡眠障碍,其特征是慢性间歇性缺氧(CIH),其对儿童骨骼发育的系统性影响日益受到关注。然而,CIH如何影响骨骼生长和稳态的机制仍大多未被充分探讨。2025年12月12日,上海交通大学刘晓南唯一通讯在Advanced Science(IF=14.1)在线发表题为“Epigenetic Targeting of Senescent Cells Prevents the Deleterious Effects of Obstructive Sleep Apnea on Growing Skeleton”的研究论文。本研究证明,幼鼠模型中CIH暴露会诱导长骨干骺端会出现细胞衰老现象,进而导致骨形成受损、骨骼发育迟缓。通过单细胞测序和原位免疫染色,发现衰老细胞主要由成骨祖细胞组成。机制上,CIH增强骨前体缺氧诱导因子1-α(HIF-1α)的活性,随后通过抑制zeste增强子同源蛋白2(EZH2),下调H3k27me3,从而促进衰老相关基因的表达。通过结合遗传和药理策略,研究表明通过UTX抑制恢复H3K27me3水平,能有效预防CIH引起的衰老,促进成骨,并缓解骨质流失和生长迟缓。这些发现阐明了与CIH相关的骨骼损伤背后的一种新颖表观遗传机制,并强调了靶向组蛋白甲基化以减轻缺氧诱发骨缺损的治疗潜力。

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)是一种常见且慢性的睡眠相关呼吸障碍,其特征是睡眠期间反复出现上呼吸道阻塞,导致慢性间歇性缺氧(CIH)及随后的生理障碍。虽然CIH对这些系统的影响已有充分文献记载,但其对儿童骨骼发育的影响却鲜受关注。在骨骼生长的关键阶段,CIH可能影响骨块的获得,导致生长迟缓并增加晚年骨折风险。尽管存在这些担忧,关于OSAS如何影响骨骼生长和稳态的研究仍然有限,值得进一步探讨其可能的长期骨骼影响。骨骼的生长和维持依赖于成骨细胞、破骨细胞和骨细胞高度协调的活动,这些细胞都受到全身性和局部因素的密切调控。负责骨骼纵向生长的软骨内成骨过程,对氧稳态的破坏尤为敏感。研究表明,慢性缺氧与间歇性缺氧均可影响成骨细胞分化、软骨细胞增殖及血管生成信号通路,最终损害骨骼发育进程。尽管既往研究已阐明缺氧对骨细胞的不利影响,但慢性间歇性缺氧在骨骼生长关键发育期产生的具体作用,目前仍缺乏充分的认知。缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)是细胞对缺氧反应的主要调节因子,介导对低氧水平的适应性反应。在缺氧条件下,HIF-1α稳定并激活参与血管生成、代谢和细胞存活的靶基因。在骨骼生物学的背景下,HIF-1α起着双重作用:它在生理条件下促进血管形成和成骨;然而,长时间或过度激活会破坏骨形成与吸收之间的平衡。鉴于CIH导致反复缺氧和再氧化循环,这种氧气波动模式可能独特地影响HIF-1α活性,从而以不同方式影响骨骼重塑。细胞衰老的特征是由多种压力源引起的不可逆细胞周期停滞。衰老细胞通过表达特定的衰老相关标记物来标记。虽然细胞衰老传统上被认为与机体衰老密切相关,但近年研究发现,即使在生命早期阶段,环境应激因素也可诱发细胞早衰。这一机制也被证实与发育障碍及骨骼生长停滞相关,应激诱导的细胞早衰会损害祖细胞功能,阻碍组织再生修复。值得注意的是,近期的研究显示,在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征- 慢性间歇性缺氧模型中,使用药物NAV清除衰老细胞,可逆转终末器官的功能障碍,这也凸显了慢性间歇性缺氧诱导的细胞衰老,即使在非衰老模型中也具有明确的病理作用。从机制层面而言,表观遗传调控很可能在细胞衰老表型的诱导过程中发挥关键作用。在各类组蛋白修饰中,组蛋白H3 第27 位赖氨酸三甲基化(H3K27me3)的研究最为深入,该修饰由多梳抑制复合物2(PRC2)及其核心组分EZH2催化形成。H3K27me3通常与基因表达沉默相关,且已被证实对维持细胞增殖能力、预防多种疾病中细胞状态异常具有重要意义。研究发现,H3K27me3修饰水平的降低与细胞衰老密切相关,同时还会导致骨代谢关键信号通路的调控紊乱。

生长期长骨干骺端CIH诱导成骨祖细胞衰老的作用机制(摘自Advanced Science)

本研究利用CIH小鼠模型研究其对骨骼生长和稳态的影响。通过显微CT、组织学分析、免疫荧光染色和单细胞RNA测序,研究证明CIH能诱导长骨内骨前驱细胞的衰老,从而降低海绵区的成骨活性。在CIH条件下激活HIF-1α会降低H3K27me3标记,导致骨祖细胞衰老。此外,通过控表观遗传因子抑制骨祖体衰老已被证明能挽救骨骼生长并减轻CIH损害的骨质流失。

原文链接:
https://doi.org/10.1002/advs.202502697