百年进化史：从 BCG 到基因工程疫苗，我们离终结 TB 还有多远？

摘要：结核病作为全球致死率最高的传染病之一，困扰着近 1/3 的世界人口。目前唯一获批使用的 BCG 疫苗虽能保护儿童免受重症结核侵害，却对成人肺结核收效甚微，且存在诸多局限性。本文将从结核病的流行现状、免疫机制入手，详解 BCG 疫苗的利弊，带大家认识正在研发的新一代疫苗，看看科学家们如何通过亚单位疫苗、全细胞疫苗等创新技术，攻克这一“世纪顽疾”。

一、结核病：潜伏在 15 亿人身边的 “隐形杀手”

你可能不知道，全球约有10亿人感染了结核分枝杆菌（Mtb），它也是全球十大死因之一。这种细菌堪称 “生存大师”，可潜伏在人体中多年不发病，一旦免疫系统减弱，就可能引发活动性结核病。

结核病的传播途径主要是呼吸道飞沫，进入人体后，会被肺部的肺泡巨噬细胞和树突状细胞吞噬。但与普通细菌不同，结核分枝杆菌能在吞噬细胞内存活，还会抑制吞噬体 - 溶酶体成熟，躲避免疫系统的攻击（图 1）。随后，树突状细胞会将细菌带到淋巴结，激活 T 淋巴细胞，形成肉芽肿 —— 这种免疫反应能限制细菌扩散，却无法彻底清除它，导致 90% 的感染者处于潜伏感染状态。

当人体免疫力下降时，潜伏的结核分枝杆菌会被激活，破坏肺部组织，引发咳嗽、盗汗、发热等症状，严重时还会形成肺部空洞，加速细菌传播。更棘手的是，结核分枝杆菌极易产生耐药性，全球约有 5000 万耐多药结核病例，给治疗带来巨大挑战。

值得注意的是，结核病在发展中国家更为高发，亚洲（尤其是俄罗斯、中国、印度）和非洲是重灾区，这与 HIV 共感染、医疗资源匮乏等因素密切相关。而 HIV 感染者、免疫力低下人群，发展为活动性结核的风险更是高出数倍。

二、BCG 疫苗：百年功臣的 “短板” 与局限

提到结核病防控，就不得不说 BCG 疫苗（卡介苗）。作为目前唯一获批的结核疫苗，它是由减毒的牛分枝杆菌培育而来，自 1921 年首次用于人类接种以来，已累计接种超过 30 亿次，每年约有 1 亿新生儿接种。

BCG 疫苗的最大贡献，是能有效预防儿童重症结核病，比如结核性脑膜炎。但随着时间推移，它的局限性也日益凸显：首先，对成人肺结核保护效果有限，而肺结核是结核病的主要传播形式；其次，对 35 岁以上人群效果不佳，在结核高发地区的保护力也大打折扣；再者，免疫功能低下者（如 HIV 感染者）接种后可能引发并发症，因此 WHO 已修订指南，不建议 HIV 高风险婴儿接种 BCG。

为何 BCG 在发展中国家效果更差？研究发现，发展中国家人群常接触环境中的分枝杆菌，这些细菌会与结核分枝杆菌发生交叉反应，干扰免疫应答；同时，蠕虫感染等因素会诱导机体产生 Th2 型免疫反应，削弱 BCG 所需的 Th1 型保护反应。而发达国家由于生活方式和水质消毒等原因，这种干扰相对较少。

此外，BCG 疫苗的生产和供应也面临挑战，曾出现过全球短缺 1700 多万剂的情况。这些问题都推动着科学家们寻找更有效的新一代疫苗。

三、免疫系统与结核杆菌的 “攻防战”

要开发出更有效的疫苗，首先得搞懂免疫系统如何对抗结核分枝杆菌。当结核分枝杆菌入侵时，机体主要依靠 Th1 型免疫反应发挥保护作用，核心是产生干扰素 -γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）等细胞因子，激活巨噬细胞清除细菌。

但结核分枝杆菌很狡猾，它能通过多种方式逃避免疫攻击：比如进入潜伏状态，降低代谢活性，躲避免疫细胞识别；还能诱导调节性 T 细胞（Treg）产生，抑制过度的免疫反应，却也为自身存活创造了条件。

有趣的是，体液免疫和细胞免疫的协同作用对防控结核也很重要。抗体可以通过破坏细菌代谢、促进吞噬细胞清除等方式发挥作用，而 T 淋巴细胞则能精准识别并清除被感染的细胞。但当细菌突破这两道防线，就会形成潜伏感染，等待激活时机。

还有一个关键因子 —— 白细胞介素 - 4（IL-4），它在结核发病中扮演着 “双面角色”。IL-4 基因缺失的小鼠，肺结核病变和 TNF-α 毒性会显著降低；但在发展中国家，IL-4 主导的免疫反应可能导致结核治疗死亡率升高。这也为疫苗研发提供了新思路：或许可以通过调控 IL-4 反应来提升保护效果。

四、新一代疫苗：突破 BCG 局限的希望

为了弥补 BCG 疫苗的不足，科学家们研发了多种新一代疫苗，主要分为亚单位疫苗、全细胞疫苗等类型，部分已进入临床试验阶段（图 4）。

（一）亚单位疫苗：精准靶向的 “免疫加速器”

亚单位疫苗选取结核分枝杆菌的关键抗原，搭配佐剂制成，安全性高、副作用小。比如 M72/AS01E 疫苗，由两种结核抗原和脂质体佐剂组成，能同时激发体液免疫和细胞免疫，成人接种两剂即可获得保护，且副作用轻微；H56:IC31 疫苗则包含三种抗原，可作为 BCG 的加强疫苗，能有效预防结核潜伏感染激活，在Ⅰ期临床试验中表现出良好的安全性和持久性。

还有 ID93/GLA-SE 疫苗，通过佐剂激活 Th1 型免疫反应，产生多种保护性细胞因子，诱导长期免疫记忆。这类疫苗的核心优势是能精准激发针对性免疫反应，避免了全菌疫苗可能带来的副作用，适合作为 BCG 接种后的加强针。

（二）全细胞疫苗：全面覆盖的 “免疫战士”

全细胞疫苗包含结核分枝杆菌或其减毒菌株的全部抗原，能激发更广泛的免疫反应。比如 VPM1002，是经过基因改造的重组 BCG 疫苗，通过插入溶血素基因，增强巨噬细胞对细菌的清除能力，在免疫功能低下人群中也表现出良好的安全性，目前已进入 Ⅲ 期临床试验。

MtbVAC 则是减毒的结核分枝杆菌疫苗，删除了两个毒力相关基因，既保留了免疫原性，又不会引发疾病，对耐药结核也有保护效果。还有热灭活的 M. vaccae 疫苗，不仅能对抗结核，还能用于癌症治疗，已被 WHO 批准用于结核防控。

（三）疫苗佐剂：提升免疫效果的 “神助攻”

佐剂是疫苗的 “好搭档”，能增强抗原的免疫原性，引导机体产生更有效的免疫反应。结核疫苗常用的佐剂如 AS01、IC31 等，能激活 TLR 受体通路，促进 Th1 型免疫反应；CAF01 佐剂则能同时激发 Th1 和 Th17 型免疫反应，比单一免疫反应更能有效防控结核。

值得一提的是，鼻用疫苗佐剂如壳聚糖，能增强黏膜免疫，让疫苗通过鼻腔接种即可发挥作用，方便且能快速激发局部免疫反应，阻止结核分枝杆菌在肺部定植。

五、未来防控：疫苗与策略的双重革新

除了研发新型疫苗，科学家们还在探索更有效的免疫策略。“初免 - 加强” 策略就是其中之一：先接种 BCG 或重组 BCG 疫苗打底，再接种亚单位疫苗或病毒载体疫苗加强，能显著提升免疫保护效果，诱导长期免疫记忆。

同时，研究者们也在寻找能评估疫苗效果的生物标志物，比如干扰素 -γ、多种细胞因子组合等，这些标志物能快速判断疫苗是否有效，加速疫苗研发进程。

未来的疫苗研发还会聚焦于特殊人群，比如 HIV 感染者、结核潜伏感染者、老年人等，开发针对性疫苗。此外，通过鼻腔接种的黏膜疫苗、能同时防控耐药结核的广谱疫苗，也将成为研发热点。

虽然结核病防控仍面临诸多挑战，但随着新一代疫苗的不断推进，以及防控策略的优化，我们离 “终结结核病” 的目标越来越近。从 BCG 疫苗的百年坚守，到基因工程疫苗的精准突破，人类与结核分枝杆菌的 “战争”，正迎来新的转折点。

结语

结核病作为困扰人类百年的传染病，其防控离不开疫苗的革新。BCG 疫苗的功绩不可磨灭，但时代的发展要求我们研发出更安全、更有效的新一代疫苗。目前，多款新型疫苗已在临床试验中展现出潜力，相信在不久的将来，随着这些疫苗的落地应用，以及全球防控体系的完善，我们终将战胜这一 “隐形杀手”，让更多人免受结核病的困扰。

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