【OL】最新还原胺化方法，低成本次磷酸钠作为还原剂！

是合成胺类的主流方法。现有方法存在明显缺陷：硼氢化物类还原剂会产生有毒含硼废物，氢气催化氢化需特殊设备且选择性不足。次磷酸钠（NaH₂PO₂）具备低成本、大宗商业化可得、生态安全、无毒的优势，其还原副产物为安全的亚磷酸盐 / 磷酸盐，且在农业中可作为肥料使用，但此前其在胺类合成中的应用尚未得到充分探索。此前无催化剂条件下的次磷酸钠介导还原胺化需 110-130℃高温，不适用于热敏底物。

近期， Olesya Zvereva等人 报道了一种以次磷酸钠（NaH₂PO₂）为还原剂的催化还原胺化方法，该还原剂具有成本低廉、可大宗获取且环境友好的特点。使用CpRu (PPh₃)₂Cl作为催化剂，可使反应在温和条件下进行，目标产物获得制备级收率。该方法对多种官能团表现出优异的耐受性。机理实验通过核磁共振（NMR）鉴定出一种可能的催化活性物种 ——钌氢复合物，并提出了该反应的合理机理。 【

Org. Lett.

条件优化

研究以4 - 氯苯甲醛与4 - 甲氧基苯胺的反应为模型反应，系统优化了反应参数。

催化剂筛选：90℃条件下测试多种金属催化剂，钌基催化剂表现最优。其中，2mol% 负载的CpRu (PPh₃)₂Cl催化效果最佳，目标产物收率达 93%；含 Ru-I 键的催化剂（[p-cymeneRuI₂]₂）收率高于 Ru-Cl 键类似物（[p-cymeneRuCl₂]₂），但仍低于 CpRu (PPh₃)₂Cl。

温度优化：25℃时反应需延长至 24h 才能获得 70% 收率，4h 反应收率不稳定（27%-81%），推测与反应混合物均一性及温度稳定性相关；40℃时收率更稳定，后续实验以此为基准温度；进一步将催化剂负载提升至 4mol%、反应时间延长至 20h，收率可达 90%。溶剂与计量比优化：溶剂中甲醇效果最佳，乙醇（40%）、异丙醇（21%）次之，DMSO、MTBE、水等溶剂中收率为 0；计量比方面，胺过量至 1.25 当量时收率提升至 72%，次磷酸钠 1.5 当量收率 70%，若仅用 0.5 当量则收率降至 38%，表明次磷酸钠在该催化体系中更可能作为 2 电子还原剂。

底物适用范围

该方法展现出广泛的底物兼容性，目标产物收率为 48%-92%：

醛类底物：脂肪族和含给电子基的芳香族醛与伯胺、仲胺反应无需额外优化；含吸电子基的芳香醛需升温至 70℃才能获得良好收率（如产物 8、20）；邻位取代的羰基化合物（产物 3、9、14）及多种官能团（C=C 双键、碳碳三键、TMS、NO₂、Br、Cl、酰胺基）均能耐受，未显著影响收率。
胺类底物：包括吗啉在内的多种仲胺、4 - 硝基苯胺等弱亲核胺均可作为原料，其中 4 - 硝基苯胺反应得到产物 11；以 4 - 氯苯甲醛和 4 - 甲氧基苯胺为原料的克级反应中，产物收率达 95%。
酮类底物：仅脂肪族酮在 90℃下获得制备级收率（产物 21、22），芳香族酮因缩合步骤反应性低（空间位阻与电子效应），未观察到转化（产物 23、24）。

机理研究

通过控制实验与谱学分析，明确了反应机理关键细节。

中间体与还原剂作用：以席夫碱（亚胺衍生物）为原料可成功获得目标胺，证实亚胺是反应中间体；未添加次磷酸钠时，反应仅生成席夫碱，无胺类产物，证明次磷酸钠是必需还原剂

氢来源与活性物种：在 CD₃OD 中反应时，产物苄位出现 25% 氘代，表明氢原子来自次磷酸钠与甲醇的氘氢交换（通过互变异构平衡或 ArND₂形成）；NMR 检测到钌氢复合物（δ-9.57ppm，J_P-H=68Hz），单独使用 CpRu (PPh₃)₂H 作为催化剂时，4h 收率达 66%（高于 CpRu (PPh₃)₂Cl 的 56%），证实钌氢物种是活性催化中间体

反应路径：首先羰基化合物与胺缩合生成半胺醛，脱水后形成亚胺离子；次磷酸钠（含 P-H 键）与 CpRu (PPh₃)₂Cl 反应生成钌氢复合物，后者将亚胺离子还原为胺；催化剂通过甲醇提供的甲氧基、羟基或初始氯离子再生，副产物为亚磷酸（P³+）衍生物（³¹P NMR 检测证实）；氧化态 P 物种（P³+/P⁵+）对钌催化剂活性无显著抑制作用。

作者建立了一种以次磷酸钠为还原剂的催化还原胺化方法。使用 4mol% 的CpRu (PPh₃)₂Cl作为催化剂，可在近室温条件下合成胺类化合物。多种羰基化合物与胺类在该优化条件下反应，相应产物的分离收率为 48%-92%。该方法可兼容从吗啉到 4 - 硝基苯胺的多种亲核胺类底物，且对碳碳双键、碳碳三键、三甲基硅基（TMS）、硝基（NO₂）、溴原子（Br）及酰胺基团均表现出良好的耐受性。

参考资料：Sodium Hypophosphite Assisted Ruthenium Catalyzed Reductive Amination under Mild Conditions；Olesya Zvereva, Fedor S. Kliuev, Natalia Lebedeva, Evgeniya Podyacheva, Evgenii Gutsul, Oleg I. Afanasyev,* and Denis Chusov*；

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