CACA专家说-STAR TALK | 张莉莉教授&袁渊教授：2025 SABCS安罗替尼+化疗为HER2-mBC患者带来新选择

编者按：

每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会指导、中国抗癌协会基层赋能委员会特别策划的CACA专家说-STAR访谈项目暨科研洞见，大咖请讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。

本期肿瘤医学论坛特邀江苏省肿瘤医院张莉莉教授&袁渊教授接受专访，就“安罗替尼联合化疗治疗二线及以上HER2阴性晚期乳腺癌的II期临床研究”展开详细讨论。

❖特邀嘉宾❖

袁渊

江苏省肿瘤医院

副主任医师，副教授，副研究员，医学博士，硕士生导师

江苏省肿瘤医院内科副主任

中国抗癌协会青年理事

中国抗癌协会支持治疗专业委员会委员

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤整合康复专委会常委

江苏省抗癌协会第三届乳腺癌专委会常委

中国民族卫生协会卫生健康技术推广专委会委员

全国卫生产业企业管理协会肿瘤分会常委

江苏省研究型医院肿瘤罕见突变诊疗专委会副主任委员

江苏省肿瘤化疗与生物治疗委员会委员兼秘书

江苏省社会办医疗机构协会肿瘤精准治疗专业委员会第一届常务委员

江苏省抗癌协会第二届肿瘤早筛及流行病学专委会委员

江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师分会第四届委员会委员

江苏省肿瘤专业质控中心乳腺癌质控专家委员会内科组秘书

江苏省青年医学人才

《肿瘤医学论坛》：请结合当前HER2阴性晚期乳腺癌的诊疗现状，谈谈开展这项研究的初衷？

袁渊教授：

HER2阴性晚期乳腺癌是乳腺癌较为常见的类型，包括激素受体阳性HER2阴性（HR+/HER2-）和三阴性乳腺癌（TNBC），约占所有乳腺癌患者的75%左右[1]。近年来，虽然乳腺癌的治疗手段不断丰富，但对于HER2阴性晚期乳腺癌，尤其是二线及以上的治疗，仍然面临诸多挑战。

首先，从全球范围来看，乳腺癌的发病率呈现上升趋势，已成为全球女性中最常见的恶性肿瘤。在中国，每年新发乳腺癌病例约42万，其中相当一部分患者在就诊时已处于晚期，失去了手术机会。即使是早期乳腺癌患者，仍有30% - 40%会出现复发转移，转变为晚期乳腺癌[2]。在这些晚期乳腺癌患者中，HER2阴性晚期乳腺癌的治疗选择相对有限。

对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，尽管CDK4/6抑制剂等靶向药物[3-7]的出现改变了部分患者的治疗模式和预后，但内分泌耐药是不可避免的问题，尽管目前有针对PAM通路的靶向药物、ADC药物在中国上市，但化疗仍然是晚期乳腺癌内分泌治疗后进展患者不可避免的治疗手段。对于晚期三阴性乳腺癌，尽管免疫治疗、Trop2的ADC药物、PARP抑制剂为患者带来了新的选择，但目前相关药物的可及性有限。因此，在实际临床中，二线及以上的三阴性乳腺癌患者的治疗方案仍以化疗。

此外，既往临床研究显示，晚期HER2阴性乳腺癌单药化疗，如艾立布林、卡培他滨等药物的中位无进展生存期（mPFS）仅在3 - 4个月左右[8]，疗效有限，迫切需要寻找新的、更有效的治疗策略来改善HER2阴性晚期乳腺癌患者的预后。

血管新生是恶性肿瘤发生与进展过程中的关键步骤，安罗替尼作为一种新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于血管生成信号通路，已在多种实体肿瘤中展现出良好的疗效和安全性。前期我们回顾性分析了42名接受过安罗替尼联合治疗的HER2阴性晚期乳腺癌患者，结果显示，安罗替尼联合治疗的中位无进展生存期（mPFS）达到了6.4个月，明显优于既往医生选择的治疗方案[9]。此外，CDK4/6抑制剂治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌的回顾性研究显示，给予安罗替尼联合化疗的mPFS达到7. 6个月，中位治疗线数为四线；即使是CDK4/6抑制剂快速进展的患者，以安罗替尼为基础的治疗依然取得了良好的疗效，且不受CDK4/6抑制剂是否快速进展的影响[10]。

基于这些初步的研究结果，我们开展了本项前瞻性的II期临床研究，进一步评估安罗替尼联合化疗在HER2阴性晚期乳腺癌二线及以上治疗中的疗效和安全性，为临床治疗提供新的依据和选择。

《肿瘤医学论坛》：从研究结果来看，安罗替尼联合化疗在HER2阴性晚期乳腺癌二线及以上治疗中展现出了怎样的疗效和安全性？这些结果对临床实践有什么指导意义？

袁渊教授：

本项研究结果中稿了2025年SABCS大会壁报，自2022年8月至2023年8月期间，我们共纳入33例既往在晚期阶段至少接受过一线全身治疗失败或在辅助治疗后一年内进展的HER2阴性晚期乳腺癌患者（包括23例HR+/HER2-患者和10例TNBC患者）。

图1：研究设计图

从研究结果来看，安罗替尼联合化疗在HER2阴性晚期乳腺癌的二线及以上治疗中展现出了较为良好的疗效。在纳入的33例患者中，mPFS为8.3个月，mOS达到了22.2个月；其中HR+/HER2-和TNBC人群的中位治疗线数分别为三线和二线，mPFS分别为7.4个月和 10.6个月，mOS分别为15.3个月和24.2个月，客观缓解率（ORR）达33.3%，疾病控制率（DCR）高达90.9%，临床获益率（CBR）为60.6%。这意味着绝大多数患者在接受治疗后，病情能够得到一定程度的控制，这些疗效指标的综合表现，表明安罗替尼联合化疗方案在控制肿瘤进展、改善患者症状等方面具有一定的优势。

在安全性方面，虽然观察到了一些不良事件，但总体上是可管理的。最常见的不良事件包括高甘油三酯血症、贫血、血糖升高、胆固醇升高等，在治疗过程中，有18.1%的患者因不良事件进行了剂量减量，但并未出现因不良事件导致的治疗中断或死亡情况，这说明该联合治疗方案在安全性上是相对可控的[11]。

《肿瘤医学论坛》：您认为在后续的研究中，还需要关注哪些问题，以进一步完善和推广这一治疗方案？

袁渊教授：

这项研究为HER2阴性晚期乳腺癌的治疗开辟了新的研究方向，具有广阔的应用前景。在后续的研究中，我认为还需要关注以下几个问题。

首先，需要进一步扩大样本量，开展多中心的前瞻性研究，以验证和巩固目前的研究结果。目前的研究样本量相对较小，且为单中心研究，存在一定的局限性。目前我们正在进行多中心扩大样本量的临床研究，能够更好地评估安罗替尼联合化疗方案在标准治疗失败后的患者的疗效和安全性，为这部分患者寻找新的可行的治疗选择。

其次，需要对生物标志物进行更深入的研究和验证。目前虽然发现了一些潜在的生物标志物，但还需要通过更大规模的队列研究和多种检测方法的对比验证，来明确这些生物标志物的预测价值和临床应用前景。此外，还需要关注治疗方案的优化问题。在实际应用中，如何根据患者的具体情况，如病理类型、既往治疗史、身体状况等，进一步优化安罗替尼联合化疗的方案，包括药物剂量、治疗周期、联合用药的顺序等，以提高治疗效果并降低不良反应，也是需要进一步研究的重要方向。

最后，还需要关注患者在长期治疗过程中可能出现的迟发性不良事件等，从而为临床实践提供更全面的指导依据。

领航者点评

张莉莉

江苏省肿瘤医院

江苏省肿瘤医院内科 主任医师，硕士生导师

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员

国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专家委员会委员

江苏省肿瘤专业质控中心乳腺癌质控专家委员会主任委员

江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会乳腺癌学组副组长

中国民族卫生协会乳腺癌诊疗技术推广组副组长

中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员

中国女医师协会乳腺专业委员会常委

中国老年保健协会乳腺癌专业委员会常委

张莉莉教授：

这项研究探索了经标准治疗失败后的HER2 阴性晚期乳腺癌的治疗策略，33例HER2阴性、既往晚期阶段中位治疗线数为二线的患者采用抗血管生成药物安罗替尼联合化疗，mPFS达到8.3个月，mOS为22.2个月，且耐受性良好。其中 23例HR+/HER2-的晚期乳腺癌，19例为既往CDK4/6抑制剂耐药患者，其mPFS为6.8个月，疗效确切。针对 CDK4/6 抑制剂治疗进展后的 HR+/HER2 - 转移性乳腺癌患者，本研究证实安罗替尼联合化疗仍能展现明确的治疗获益，为 CDK4/6 抑制剂耐药后的治疗提供了新的选择。

对于三阴性晚期乳腺癌，化疗联合或不联合免疫治疗是一线的优选治疗方案，二线治疗可以选择ADC类药物，但目前ADC药物尤其是TROP-2 ADC药物的可及性不高，且后线缺乏标准治疗，本研究采用安罗替尼联合化疗方案治疗10例既往中位治疗线数为一线的三阴性乳腺癌患者，mPFS达到10.6个月，mOS为24.2个月，疗效令人鼓舞，值得进一步研究。

另外，非常值得通过进一步探索与安罗替尼疗效相关的生物标志物，如CSF-1和VEGFA等的研究，进一步明确生物标志物与疗效的关联，更好的实现患者的精准分层，筛选出更获益人群。

基于现有研究的积极结果，本团队联合江苏省内十余家中心启动的 “安罗替尼联合化疗在 HER2 阴性晚期乳腺癌标准治疗失败后的前瞻性、多中心临床研究”正在积极入组中，该研究通过扩大样本量、优化研究设计，有望为这一联合方案的有效性与安全性提供更高级别的循证支持，为 HER2 阴性晚期乳腺癌患者探索更有效的治疗选择。

参考文献：

[1]Łukasiewicz S, Czeczelewski M, Forma A, Baj J, Sitarz R, Stanisławek A. Breast Cancer-Epidemiology, Risk Factors, Classification, Prognostic Markers, and Current Treatment Strategies-An Updated Review. Cancers (Basel). 2021;13(17):4287.

[2]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.

[3]Rs F, M M, Hs R, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. The New England journal of medicine. 2016;375(20).

[4]S J, M M, A DL, et al. MONARCH 3 final PFS: a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. NPJ breast cancer. 2019;5.

[5]Gn H, Sm S, Ha B, et al. Updated results from MONALEESA-2, a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. 2018;29(7).

[6]Da Y, S N, Ki P, et al. Everolimus plus exemestane in postmenopausal patients with HR(+) breast cancer: BOLERO-2 final progression-free survival analysis. Advances in therapy. 2013;30(10).

[7]G R, Sp G, R G. ASCO 2018 highlights: metastatic breast cancer. Memo. 2018;11(4).

[8]J C, J O, D L, et al. Eribulin monotherapy versus treatment of physician’s choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. Lancet (London, England). 2011;377(9769).

[9]Qian Y, Lou K, Zhou H, et al. Efficacy and safety of anlotinib-based treatment in metastatic breast cancer patients[J]. Frontiers in Oncology, 2022, 12: 1042451.

[10]Xu T, Xiong W, Zhang L, Yuan Y. The Effects of Anlotinib Combined with Chemotherapy following Progression on Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitor in Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer. Breast J. 2024 Aug 2

[11]Ting X ,Yuan Yuan,Lili Zhang,et al. A Phase II Trial of anlotinib combined chemotherapy as second-line and above therapy in HER2-negative advanced breast cancer.2025 SABCS PS1-09-26.

指导专家：张莉莉教授、袁渊教授 编辑：momo

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