逆转免疫衰老，并增强癌症治疗！Nature重磅：张锋团队开发mRNA免疫抗衰疗法

题图 | Pixabay

撰文 | 宋文法

随着年龄增长，免疫系统功能会逐渐衰退，这一过程被称为免疫衰老。免疫系统健康是延长健康寿命的关键，其对于预防感染、控制炎症和抑制年龄相关疾病至关重要。

胸腺萎缩，是人类和大多数哺乳动物免疫衰老的核心，胸腺是生产新生T细胞的工厂，其萎缩会导致新生T细胞减少、T细胞受体（TCR）多样性下降，同时外周T细胞功能失调。这使得老年人更容易感染、疫苗效果变差、患癌风险升高。

近年来，科学界为对抗免疫衰老，试图逆转胸腺萎缩或直接调控造血干细胞，但均未取得理想效果。

2025年12月17日，麻省理工学院、哈佛大学张锋团队在国际顶尖期刊"Nature"上发表了一篇题为" Transient hepatic reconstitution of trophic factors enhances aged immunity "的研究论文。

研究团队开发了一种mRNA免疫抗衰疗法，利用mRNA重编程肝脏，将肝脏临时变成生产关键免疫信号的工厂，成功逆转了老年小鼠的免疫衰老，新生T细胞数量恢复至接近年轻水平，并增强其对疫苗和癌症免疫疗法的反应，且安全性高。

图：论文截图

在这项研究中，研究团队通过跨年龄的多组学图谱分析，描绘了从出生到90周龄小鼠的T细胞衰老图谱，找到了3种随衰老而显著下降的关键信号通路，并设计了脂质纳米颗粒（LNP），包裹编码3种蛋白的mRNA，通过静脉注射将其递送至肝脏，分析了其对衰老免疫系统的影响。

通过多组学图谱分析，在胸腺和循环T细胞中，发现了3种随衰老而显著下降的关键信号通路：Notch、FLT3L、IL-7信号，这3条通路共同导致胸腺萎缩、新生T细胞枯竭。

接下来，研究团队将编码DLL1、FLT3-L和IL-7的mRNA封装进脂质纳米颗粒（LNP），通过静脉注射将其递送至肝脏，利用肝脏强大的蛋白质合成能力，使其在48小时内持续分泌3种因子，而mRNA表达在约48小时后消失，避免长期刺激风险。

结果显示，在72周龄（相当于人类65-70岁）的小鼠中，经过28天的mRNA治疗，老年小鼠的胸腺功能显著恢复，胸腺重量和细胞数分别恢复至年轻时的70%和80%，新生T细胞祖细胞扩增3倍，增加了外周血中新生T细胞的数量和比例。

此外，减少了与衰老相关的耗竭样T细胞积累，恢复了更年轻的新生T细胞与记忆T细胞比例，并增强了抗原呈递细胞功能。

mRNA治疗逆转衰老免疫特征（图：论文截图）

在接种疫苗的小鼠模型中，mRNA治疗使疫苗激发的抗原特异性CD8+ T细胞数量增加2倍，其产生的效应细胞因子（如IL-2、IFN-γ）水平也显著提高，免疫年龄相当于年轻24周。

值得注意的是，在肿瘤小鼠模型中，mRNA单独治疗使40%老年小鼠肿瘤完全消失，而对照组全部死亡。与抗PD-L1免疫检查点抑制剂联用时，效果更为显著。

机制分析显示，mRNA治疗增加了肿瘤内CD8+ T细胞浸润及抗原特异性克隆的多样性，并降低了其耗竭特征。

在安全性方面，mRNA治疗未观察到明显的肝损伤或自身免疫反应加剧，治疗并未破坏中枢免疫耐受，且所有免疫增强效果在停止给药后逐渐恢复至基线水平。

研究人员表示，这种仅需静脉注射、无基因编辑、可逆且低毒的新策略，可将肝脏作为一个临时的生物工厂，来补充机体随年龄降低的重要免疫信号，这种基于mRNA的递送策略，为开发安全、可逆且有效的系统性免疫调节疗法提供了新范式。

同时，研究人员强调，这种策略具有疾病普适性，不仅可用于改善老年免疫，预防感染和增强疫苗效力，还能与癌症免疫治疗等手段联用，有望克服老年患者免疫治疗响应率低的难题。

综上，这项研究为开发针对老年人群的免疫增强疗法开辟了全新路径。未来，这种思路或许还可应用于补充其他因衰老而缺失因子，为对抗多种年龄相关疾病带来希望。

参考文献：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09873-4

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