Genome Med丨刘志红团队利用全转录组关联分析研究揭示糖尿病肾病关键致病新基因

糖尿病肾病（ Diabetic Nephropathy, DN ） 作为 全球范围内导致慢性肾脏病和终末期肾功能不全的 最主要 病因，其 发生和发展 受到 遗传因素影响 。 东部战区总医院，国家 肾脏疾病 临床医学研究中心 刘志红院士团队 为 精准解码 DN 遗传易感位点 ，组织全国 12 家单位， 成功构建了目前全球最大规模、经肾活检明确诊断为 DN 的精准表型队列 ，并利用 全基因组关联研究 （ GWAS ）分析， 首次绘制了中国汉族人群 DN 患者遗传图谱 ；利用多模态分析，揭示了因果位点的生理学意义 ，并基于 体内外研究解析了 TCN2 基因 突变的致病机制，研究结果发表在 2025 年 7 月 Cell 子刊 - Cell Reports Medicine 上 。

近日，刘志红院士团队 在基因组学与精准医学领域的 期刊Genome Medicine在线发表了题为Transcriptome-wide association study revealed novel causal genes of renal-biopsy proven diabetic nephropathy的最新研究成果 ， 通过 开展 DN 全转录 组关联分析，系统揭示了 新的 DN 致病基因， 为解析 疾病 分子机制提供 了 新视角， 也 标志着 其团队 在 DN 遗传机制研究领域 再次取得 突破性 进展。

研究团队 在前期开展的肾 活检诊断明确 DN 队列 GWAS 分析基础上，通过 整合 DN 患者肾活检组织微分离肾小球和肾小管组织的 特异性转录组数据 ，完成了首个中国汉族人群大样本的 DN 全转录组关联分析（ TWAS ）研究 。研究 共揭示了 17 个与 DN 发生 显著相关的基因 ，并 通过 构建基于 差异 基因 表达验证、临床病理指标相关性和功能变异分析 的 多维度 致病基因 筛选 策略 ， 首次 确定了糖原合成酶基因 - GYS1 为 最可能的 致病新基因；通过 整合 人类 和小鼠单细胞转录组数据， 以及体内外实验 ， 最终 确认 了 GYS1 在 DN 肾脏中的表达特征，并证实靶向 GYS1 的干预策略可缓解 D N 疾病进展 。 研究 结果不仅 为 解析 DN 遗传致病驱动因素提供了新蓝图，也为未来个体化干预靶点开发提供了 重要线索。

DN 组织 特异性 TWAS 分析， 揭示 DN 致病 新 基因

与传统 GWAS 不同， TWAS 通过将遗传变异与基因表达水平相结合，能够 直接定位与疾病风险相关的功能基因 ，从而显著提升遗传信号的生物学可解释性。 研究团队 整合了 DN 患者微分离 肾小球和肾小管间质 这 两个关键肾脏结构 的 基因 表达参考数据， 通过将 DN 患者与 2 型糖尿病对照组 （即 10 年以上 2 型糖尿病病史无任何微血管病变患者的 对照人群 ） 进行比较分析，最终鉴定出 了 17 个与 DN 显著相关的致病候选基因。 这其中 9 个主要 来自于 肾小球 模型 、 5 个主要 来自 肾小管间质 模型 、 3 个在两种肾组织 模型 中均有关联的基因 ， 提示 DN 的遗传易感性具有明显 组织结构 特异性 。 在这 17 个基因中，编码糖原合成酶的 GYS1 和转录因子 FOXJ2 等多个基因此前从未被报道与糖尿病肾病直接相关，提示 TWAS 研究进一步揭示了新的 DN 易感 基因 。

图 2 . DN 的 TWAS 分析 的 设计和主要结果。

创新 “ 四维度基因优先级排序策略 ” ， 锁定核心致病基因

为了进一步筛选 DN 患者致病基因，研究团队构建了 系统性的 “ 四维度基因优先级排序策略 ” ，该策略综合考虑了四个关键维度 数据：（ 1 ） TWAS 统计学关联在外部数据中的结论一致性（独立转录组数据差异表达验证）； （ 2 ） 临床指标层面， 患者 肾组织中 相关 基因表达与 临床表型 相关性； （ 3 ）组织病理层面， 患者 肾组织中相关 基因表达与组织病理损伤指标相关性； （ 4 ）遗传调控层面，基因周围风险遗传变异的功能注释证据 。 通过 系统的 量化评分，研究 团队 发现 基于肾小球 TWAS 分析发现的 GYS1 基因，被 优先识别为 最可能的致病基因 。 该结果不仅避免了单一统计指标带来的偏倚，也为复杂疾病 “ 从候选基因到致病基因 ” 的筛选提供了 新途径 。

验证靶向 GYS1 的 DN 治疗 新 策略

研究进一步 通过整合公共数据验证了 GYS1 在 DN 患者肾脏组织中的表达特征 ， 通过 其共表达基因通路富集分析 ， 提示了 其表达变化与 糖基化终末产物 - 受体（ AGE-RAGE ）信号通路、自噬、胰岛素抵抗及 MAPK 信号通路 相关； 结合功能基因组信息 分析，揭示了 GYS1 周围潜在的表达调控 单核苷酸多态性（ SNP ）位点 信息， 提示遗传变异 可能通过 影响 GYS1 的 转录调控参与 DN 发生发展 。 为验证 靶向 GYS1 的 治疗 作用 ，研究团队 采用 GYS1 反义寡核苷酸（ ASO ）干预 糖尿病肾病小鼠模型 ，验证了 抑制 GYS1 表达能够显著降低蛋白尿水平，改善肾小球病理损伤，缓解 DN 进展。

该研究作为基于肾活检确诊 DN 患者的 TWAS 分析 ，其揭示的 DN 致病新基因为 后续 遗传机制研究提供了关键蓝图，同时 证实了 在复杂疾病遗传学探索中，精准的表型界定与精细的组织分型对解决 “ 遗传力缺失 ” 难题、发掘微效致病基因具有重要支撑作用。不仅如此，研究进一步整合多维度组织数据，明确了糖原合成酶基因 GYS1 在系膜细胞中的致病效应及其受遗传变异调控的分子机制，深化了对 DN 遗传致病机制的认知。 而 研究提出的致病基因优先筛选新策略，也为后续多组学数据的整合分析开拓了新思路。 此外， 目前 DN 治疗仍 缺乏 靶向性干预手段 ， 本研究证实 了 靶向 GYS1 的 ASO 干预可显著改善 DN 表型， 这 不仅为 DN 的精准 干预 提供了 新的 靶点， 也 为未来开发 DN 基因靶向干预策略 提供了依据 。

东部战区总医院国家 肾脏疾病 临床医学研究中心刘志红院士、蒋松主任医师为论文的共同通讯作者，博士后 马子健、副研究员侯庆 为论文的 共同 第一作者。

原文链接：https://link.springer.com/article/10.1186/s13073-025-01590-x

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

学术合作组织

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。