Mol Psychiatry：社交冷淡，竟是小脑惹的祸！Verpeut团队揭示小脑外侧核扰动通过奖赏环路导致社交缺陷机制

过去认为小脑只管运动，但现在发现它也参与社交和认知。

2025年12月14日，美国亚利桑那州立大学Jessica L. Verpeut在Molecular Psychiatry发表：Attenuation of social preference and alteration of cortical neurons following adolescent cerebellar nuclei perturbation，揭示了青春期小脑外侧核扰动导致社交偏好减弱及皮层神经元改变。

小脑外侧核（LCN）作为小脑皮层的主要输出核团之一，与奖赏相关脑区存在功能连接，其在发育关键期的扰动可能通过干扰奖赏环路导致社交行为缺陷。作者在小鼠21至35日龄（幼年晚期到青春期早期）通过DREADDs技术干扰LCN的神经活动，结果发现：雄性小鼠在青春期完全失去了对社交对象的偏好。同时，与社交相关的大脑区域如腹侧被盖区、伏隔核和前扣带回皮层（ACC）的神经元活性（cFos表达）明显降低；而接受兴奋性操控的小鼠，其ACC神经元的树突结构反而变得更复杂。这表明，LCN在发育关键期对社交行为的形成至关重要，其异常活动不仅损害社交能力，还会持久改变大脑社交网络的结构与功能。

图一 发育期LCN遗传扰动对青春期社交行为的影响

作者首先利用GCaMP钙信号结合光纤记录在出生后第21–35天进行慢性操控并在结束后给予CNO。

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结果：

随后，研究在P21将DREADD病毒双侧注射至LCN，小鼠在P21–P35期间通过饮水持续摄入CNO以慢性激活或抑制LCN神经元，P36起停药，并于P65–P70进行三箱社交实验。行为测试前，所有小鼠在空三箱中适应15分钟，SLEAP分析显示无位置偏好；正式测试时，一侧放置陌生同龄小鼠，另一侧为新奇物体。结果发现，无论激活还是抑制LCN，雄性小鼠均完全丧失社交偏好，而雌性影响较小。该结果表明，在青春期前关键窗口期扰动LCN活动，可持久损害社交行为，凸显LCN在社交发育中的重要作用。

图二 社交行为中的性别差异

在雄性小鼠中，对照组明显更愿意接近并探索陌生同类，表现为在社交杯周围停留更久、活动更多；而无论是激活还是抑制LCN的小鼠，都失去了这种社交偏好，对同类和物体的探索无差别。相比之下，雌性小鼠（包括对照组）在三箱社交实验中普遍未表现出明显社交偏好，这与C57BL/6J品系雌鼠的已知行为特征一致。综合来看，在发育关键期干扰LCN神经活动，会特异性损害雄性小鼠青春期的社交行为，说明LCN在社交发育中具有性别依赖性作用。

图三 VTA中cFos与社交行为的相关性

社交本身是一种“奖励”能激活大脑的奖赏系统，特别是VTA和NAc中的多巴胺神经元。由于已知小脑深部核团（CN）直接连接VTA，作者在三箱社交实验后检测了VTA中神经活动标志物cFos的表达。

结果：

无论是在LCN激活还是的小鼠中，VTA中cFos阳性细胞都明显减少，且与多巴胺合成关键酶TH共表达的神经元也显著下降。更重要的是，VTA中这些神经元的活跃程度与小鼠的社交偏好呈正相关：越爱社交，VTA越活跃。性别对此无明显影响。这表明：在发育关键期扰动小脑核团会削弱VTA多巴胺系统的响应，从而损害青春期的社交行为，进一步表明小脑通过CN→VTA通路参与社交奖赏调控。

图四 ACC活动及树突复杂性的变化

为探究小脑扰动对皮层功能的影响，作者分析了接收小脑多突触输入的大脑皮层第5/6层神经元。

结果：

在ACC中，无论激活还是抑制LCN，小鼠的cFos阳性细胞均显著少于对照组，表明社交相关皮层活动减弱；而在眶额皮层和运动皮层则无此差异。进一步利用Thy1-YFP-H转基因小鼠对ACC锥体神经元进行结构分析，发现Gq组的树突复杂性明显增加，尤其在距胞体0–70微米的近端区域，其树突分支数、总交叉点数和峰值交叉点数均高于对照组和Gi组，而远端区域无显著差异。此外，雄性小鼠整体树突复杂性显著高于雌性，尤其在远端分支更多。这些结果表明，发育期LCN扰动不仅持久抑制ACC的功能激活，还导致其神经元结构发生改变且效应具有性别差异，与行为上仅雄性出现社交缺陷的现象相呼应。

本研究超越单一基因突变模型，聚焦ASD中更普遍的“兴奋-抑制失衡”机制，揭示LCN在社交行为调控中的关键作用：LCN扰动可削弱VTA等奖赏脑区的激活并导致皮层结构与功能异常，从而模拟ASD核心社交缺陷。研究将小脑定位为连接神经发育异常与社交障碍的重要枢纽，并为理解ASD中显著的性别差异提供了新视角。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03404-3

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