酵母居然是 “疫苗工厂”？乙肝、HPV 疫苗都靠它，还有更多

摘要：提到酵母，很多人第一反应是酿酒、发面的“美食助手”。但你可能不知道，这个小小的微生物早已变身“疫苗工厂”，为人类和动物的健康保驾护航。从乙肝疫苗到 HPV 疫苗，再到动物专用的抗蜱疫苗，酵母生产的疫苗早已走进我们的生活。本文将带你揭开酵母疫苗的神秘面纱，看看这个微观生物如何通过基因工程 “变身”，经历哪些复杂工序成为疫苗，以及它未来能为健康带来哪些新惊喜。

一、疫苗界的 “后起之秀”：酵母为何能当 “疫苗工厂”？

在酵母成为疫苗生产平台之前，传统疫苗大多依赖灭活或减毒的病原体，不仅存在安全风险，还面临生产周期长、成本高、需要冷链运输等难题。而抗生素的滥用又导致了 antimicrobial resistance（抗生素耐药性）等新问题，让疫苗成为预防传染病的 “终极武器”。

20 世纪 80 年代，重组 DNA 技术的出现改变了这一切。科学家们发现，酵母作为真核生物，既有细菌快速生长、低成本培养的优势，又能完成复杂的蛋白质修饰，还没有细菌的内毒素风险，简直是天生的 “疫苗生产高手”。

目前，已经有三种酵母成为疫苗生产的“主力军”：酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）、多形汉逊酵母（Hansenula polymorpha）和巴斯德毕赤酵母（Komagataella phaffii，原称毕赤酵母）。它们被认定为 GRAS（一般认为安全）菌株，能在简单培养基中快速增殖，还能高效表达目标抗原，为大规模疫苗生产提供了可能。

更厉害的是，酵母能自主组装病毒样颗粒（VLPs）—— 这种颗粒没有病毒的遗传物质，却能模拟病毒的结构，刺激人体产生强烈的免疫反应，安全性和免疫原性都远超传统疫苗。正是这些优势，让酵母疫苗从实验室走向了市场。

二、酵母疫苗的 “诞生记”：从基因改造到成品疫苗

一款酵母疫苗的诞生，就像一场精密的 “微观工程”，主要分为三大步骤：基因改造、发酵生产、纯化质检。

1. 基因改造：给酵母 “植入” 疫苗基因

首先，科学家需要通过基因工程工具，将病原体的抗原基因（比如乙肝病毒的表面抗原基因）导入酵母细胞。这个过程就像给酵母安装一个 “生产指令”，让它知道要制造哪种疫苗蛋白。

酵母的基因改造技术已经非常成熟。早在 1978 年，科学家就成功实现了酵母的 DNA 转化，后来又开发出了多种高效质粒（承载外源基因的载体）。这些质粒分为单拷贝和多拷贝类型，搭配不同的启动子（基因表达的 “开关”），能精准控制疫苗蛋白的产量。比如常用的 AOX1 启动子，能让目标蛋白占到酵母总蛋白的 30%，大大提高生产效率。

2. 发酵生产：让酵母 “批量产抗原”

改造后的酵母会被送入大型生物反应器，在优化的环境中（控制 pH、溶解氧、培养基成分）大量增殖。这个过程就像给酵母 “提供最佳工作条件”，让它们在短时间内产生大量疫苗抗原。

目前常用的发酵方式包括分批发酵、补料分批发酵等。比如针对阿米巴痢疾的重组疫苗，通过补料分批发酵技术，产量提升了 12 倍，在生物反应器中的生产效率是摇瓶培养的 14 倍，为大规模生产奠定了基础。

3. 纯化质检：打造 “高纯度安全疫苗”

发酵完成后，还需要经过复杂的下游处理过程，才能得到合格的疫苗。首先通过离心、过滤去除酵母细胞，再用色谱法（比如离子交换色谱、亲和色谱）纯化抗原，去除杂质和可能引发免疫反应的 β- 葡聚糖。

这个纯化过程至关重要，占到疫苗总生产成本的 80%。科学家们还在不断优化技术，比如用混合模式色谱纯化新冠病毒的受体结合域，纯度能达到 99% 以上；用两步层析法纯化乙肝表面抗原，回收率接近 80%。

最后，纯化后的疫苗还要经过稳定性测试（比如冻融、冻干循环）、蛋白完整性检测，并且全程遵循 GMP（良好生产规范），确保每一批疫苗的安全性和有效性。

三、已经上市的酵母疫苗：守护人类和动物的 “健康卫士”

除了已获批的疫苗，酵母疫苗的研发管线也十分丰富，多款候选疫苗正在临床阶段接受考验，未来有望为更多疾病提供预防方案。以下是目前处于临床阶段的重组酵母表达疫苗汇总（表格来源：Frontiers in Immunology，2025）：

从表格可以看出，当前临床阶段的酵母疫苗主要聚焦于多价 HPV 疫苗和疟疾疫苗的优化升级，其中中国企业的研发力量尤为突出，多款多价 HPV 疫苗已进入后期临床试验，未来有望进一步提升疫苗的覆盖范围和保护效果。这些在研疫苗延续了酵母表达系统的优势，同时针对更复杂的抗原设计和更高的免疫需求进行了优化，为酵母疫苗的未来发展奠定了基础。

1. 人类酵母疫苗：对抗乙肝、HPV、疟疾

目前，酵母生产的人类疫苗主要针对三大类疾病，且大多是病毒样颗粒（VLP）疫苗， efficacy（ efficacy）超过 95%：

乙肝疫苗：这是最早的酵母疫苗之一，包括重组乙肝疫苗（Recombivax HB）、安在时（ENGERIX-B）等，分别由酿酒酵母或多形汉逊酵母生产，通过肌肉注射接种，能有效预防乙肝病毒感染。

HPV 疫苗：大名鼎鼎的佳达修（GARDASIL）系列疫苗，就是用酿酒酵母生产的，覆盖 6、11、16、18 等多种 HPV 亚型，能预防宫颈癌、尖锐湿疣等疾病。

疟疾疫苗：世卫组织推荐的 Mosquirix™和 R21/Matrix-M™疫苗，分别由酿酒酵母和巴斯德毕赤酵母生产，为疟疾流行区的儿童提供保护。

中国也在酵母疫苗领域成果显著，比如万泰生物的 HPV 疫苗、上海泽润的多价 HPV 疫苗，部分已获批上市，部分进入临床试验阶段。

2. 动物酵母疫苗：专攻蜱虫感染

在动物疫苗领域，酵母疫苗主要用于预防 cattle tick（牛蜱）感染。目前上市的有古巴的 Gavac®、澳大利亚的 TickGARD® 等，均由巴斯德毕赤酵母表达蜱虫的 Bm86 抗原制成。

这些疫苗能减少蜱虫的存活和繁殖，降低牛群的寄生虫负荷，还能减少杀螨剂的使用（最高减少 87%），每头牛每年能节省 23.4 美元的养殖成本。墨西哥、哥伦比亚等国还开发了本土的牛蜱酵母疫苗， efficacy（ efficacy）在 64%-96% 之间，为畜牧业保驾护航。

以下是部分已上市的酵母疫苗汇总（表格来源：Frontiers in Immunology，2025）：

四、酵母疫苗的挑战与未来：还有哪些新可能？

虽然酵母疫苗已经取得了巨大成功，但仍面临一些挑战，科学家们也在不断寻找解决方案：

1.目前的主要挑战

糖基化问题：酵母的糖基化模式和人类细胞不同，可能影响疫苗的免疫原性或引发过敏反应。

VLP 组装与分泌：部分病毒样颗粒会在酵母细胞内聚集，增加纯化难度；酵母还难以生产有包膜的 VLP。

产量与成本：复杂抗原的产量仍需提升，下游纯化过程成本较高。

2.未来发展方向

为了解决这些问题，科学家们正在探索多种创新方案：

糖基化工程：通过基因编辑敲除酵母的特定糖基化基因，或引入人类糖基化相关基因，让酵母产生 “人源化” 糖蛋白。

优化 VLP 生产：使用信号肽让酵母分泌 VLP，减少细胞破碎步骤；开发多抗原融合的 VLP，实现 “一针多防”。

拓展酵母种类：除了常用的三种酵母，科学家还在研究乳酸克鲁维酵母、解脂耶氏酵母等，寻找更适合特定抗原生产的宿主。

开发新疫苗：目前已有多款酵母疫苗进入临床试验，包括针对新冠、狂犬病、结核、非洲猪瘟等疾病的候选疫苗，未来应用场景将更加广泛。

下图展示了酵母疫苗生产的局限性与未来方向（图表来源：Frontiers in Immunology，2025）：

五、结语：小小酵母，大大能量

从发酵食品到疫苗生产，酵母的 “跨界” 之路充满了惊喜。作为一种安全、高效、低成本的生产平台，它已经为人类和动物的健康做出了重要贡献，未来还将在对抗传染病的战场上发挥更大作用。

随着基因工程、发酵技术和纯化工艺的不断进步，酵母疫苗的应用范围将越来越广，可能会有更多针对新型传染病的酵母疫苗问世。这个藏在微观世界里的 “健康守护者”，正在用它的小小身躯，为全球公共卫生安全筑起一道坚实的屏障。

下次接种乙肝或 HPV 疫苗时，不妨想一想：这背后，正是酵母的 “功劳” 呢！

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