CACA专家说-STAR TALK | 杨福俊教授：非免疫治疗模式下，安罗替尼联合同步放化疗为SCLC患者带来临床获益

编者按：

每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会指导、中国抗癌协会基层赋能委员会特别策划的CACA专家说-STAR访谈项目暨科研洞见，大咖请讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。

本期肿瘤医学论坛特邀山东大学附属威海市立医院杨福俊教授接受专访，就“安罗替尼联合同步放化疗（cCRT）治疗小细胞肺癌：一项前瞻性研究”展开详细讨论。

❖特邀嘉宾❖

杨福俊

山东大学附属威海市立医院

医学博士 硕导 肿瘤医学中心 主任

中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会委员

中国抗癌协会放射医学专委会委员

中国医药教育协会疑难肿瘤专委会委员

山东省医师协会放疗医师分会副主委

山东省医师协会肿瘤微创分会副主委

山东省中西医结合学会肿瘤专委会副主委

山东省医师协会肿瘤医师分会常委

山东省医学会肿瘤学分会委员

威海市医学会肿瘤学专委会主任委员

威海市肿瘤质控中心常务副主任

《中华肿瘤防治杂志》编委

《肿瘤医学论坛》：由您牵头开展的【安罗替尼联合同步放化疗（cCRT）治疗小细胞肺癌：一项前瞻性研究】在2025年第十三届亚洲临床肿瘤学会联盟（FACO）大会上公布。作为主要研究者，能否请您介绍下开展该研究的初衷以及研究设计？

杨福俊教授：

小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性强、预后差的肺癌类型，约占所有肺癌病例的13-15%，具有早期不易发现、易复发转移的特点[1]。约30%的SCLC患者确诊时处于局限期（LS-SCLC），其余70%则被诊断为广泛期SCLC（ES-SCLC）[2]。在免疫治疗尚未进入NCCN和CSCO指南之前，全身化疗是SCLC的一线标准治疗，且没有标准的维持治疗方案，全身化疗方案的中位无进展生存期（PFS）3-5个月，中位总生存期（OS）8-11.5个月[3,4]。在研究设计之初，随着CASPIAN、IMpower133研究的数据公布，ES-SCLC刚刚跨入免疫治疗时代，尽管一系列免疫治疗取得了PFS或OS的阳性结果，但临床疗效提升幅度有限，中位PFS提升约1个月，中位OS提升约为2-3个月[3,5]。与此同时，同步/序贯放化疗（cCRT/sCRT）仍是不可手术LS-SCLC的标准治疗方案，这种治疗模式带来的中位PFS集中在12-18个月，中位OS为24-30个月[6,7]。探索可行的联合治疗方案以期延长不可手术SCLC的生存是临床急需解决的问题之一。然而，鉴于免疫治疗可能增加放射性肺炎风险及经济因素的考量，基于放化疗的新型联合治疗方案探索仍具必要性。

安罗替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα/β、c-Kit等靶点，可通过调控肿瘤血管基质重编程、肿瘤细胞重编程和免疫微环境重编程发挥抗肿瘤作用[8]，该药物已在多种实体瘤中显示出抗肿瘤活性且既往已获批SCLC及NSCLC的三线及以上的适应症。肺癌小鼠模型研究证实安罗替尼可以抑制HIF-1α表达、改善肿瘤组织缺氧，联合放疗提高抗肿瘤治疗的疗效[9]。值得一提的是，传统观念中认为该药物主要是发挥抗血管生成的作用，但小细胞肺癌初期主要是淋巴道转移，且影像学提示有乏血供的特点。我们结合该药物多靶点的机制推测，其在SCLC中是通过重编程抑制淋巴管的生成、抑制肿瘤细胞的迁移生长进而起到抑瘤和联合治疗增敏的作用。

基于以上背景，我们设计了一项前瞻性研究，旨在评估安罗替尼联合标准化疗方案（依托泊苷+顺铂或卡铂）和同步放疗在不可手术SCLC患者中的安全性和有效性[10]。研究的主要入选标准包括：经组织学或细胞学证实的不可手术的SCLC患者，既往未接受过系统性治疗，年龄≥18岁，ECOG PS评分0-2分。所有患者均接受安罗替尼联合化疗至少1个周期后，对患者进行评估，合适的患者加入放疗，进行同步放化疗2个周期，此后进行安罗替尼联合化疗（化疗总周期不超过6个）；所有诱导治疗结束后进行安罗替尼单药维持治疗，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或治疗满1年。

《肿瘤医学论坛》：请您详细介绍一下这项研究的结果及其临床意义。

杨福俊教授：

在2021年9月至2025年1月期间，我们共纳入了30例患者，中位随访时间为21.1个月。患者的中位年龄为64.5岁，男性占80.0%，其中22例患者为LS-SCLC，8例患者为传统分期定义的ES-SCLC。研究结果显示，安罗替尼联合cCRT在SCLC患者中展现出显著的疗效。在意向治疗（ITT）人群中，中位PFS为13.5个月（95% CI：11.5-15.6），中位OS尚未达到（图1）。在22例LS-SCLC患者中，中位PFS为13.0个月（95% CI：9.4-16.6），中位OS同样尚未达到。在传统分期定义的8例可以接受同步放化疗的ES-SCLC患者中，中位PFS为13.6个月（95% CI：4.7-22.5），中位OS为19.3个月（95%CI：9.3-29.3）（图2和3）。

图1 ITT人群的PFS和OS曲线图

图2 LS-SCLC亚组人群的PFS和OS曲线图

图3 ES-SCLC亚组人群的PFS和OS曲线图

在疗效评估方面，3例患者（10.0%）达到完全缓解（CR），20例患者（66.7%）显示部分缓解（PR），6例患者（20.0%）病情稳定（SD），仅1例患者（3.3%）出现疾病进展（PD）。客观缓解率（ORR）为76.7%，疾病控制率（DCR）高达96.7%。这些数据表明，该药物联合cCRT能够有效控制肿瘤生长，延长患者的生存期。

在安全性方面，21例患者（70.0%）至少出现过一次治疗相关不良事件（TRAEs），其中最常见的是骨髓抑制（26.7%）、高血压（23.3%）和血小板减少（13.3%）。3级或4级TRAEs发生于11例患者（36.7%），其中骨髓抑制和高血压最为常见。尽管存在一些副作用，但总体而言，该药物联合cCRT的耐受性良好，未出现预期外的毒性事件。我们目前仍在进一步随诊放射性肺炎的情况，期待进一步数据更新给出有价值的参考意见。

《肿瘤医学论坛》：请您谈谈这项研究的未来展望以及您对SCLC治疗领域的看法。

杨福俊教授：

目前，化疗联合免疫诱导治疗后免疫单药维持是ES-SCLC一线标准治疗，在2025年以前，ES-SCLC III期临床研究化免方案中位OS在12-15个月左右[11]，2025 CSCO小细胞肺癌诊疗指南基于ETER701研究新增推荐化疗联合贝莫苏拜单抗联合安罗替尼诱导后贝莫苏拜单抗联合安罗替尼维持治疗[12]，这种治疗模式中位OS 达到19.3个月；2026 V2版NCCN小细胞肺癌指南基于IMforte研究新增阿替利珠单抗联合化疗诱导后芦比替定联合阿替利珠单抗作为维持治疗并带来了约16.4个月的中位OS[13]。和现有数据对比，这项研究的初步结果令人鼓舞，在放化疗基础上联合安罗替尼，这种非免疫治疗模式下，ES-SCLC的中位PFS达13.6个月，中位OS长达19.3个月[10]，显示出该药物联合同步放化疗在ES-SCLC治疗中的潜力。另外，在LS-SCLC领域，同步放化疗一直是标准治疗，这种治疗模式带来的中位PFS集中在12-18个月，中位OS为24-30个月[6,7]。直至今年，2025 V4版NCCN小细胞肺癌指南和2025CSCO小细胞肺癌诊疗指南均基于ADRIATIC研究，将同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗方案纳入到LS-SCLC治疗推荐中[14]。ADRIATIC研究的治疗模式将LS-SCLC的中位PFS和中位OS分别延长至16.6个月、55.9个月（自随机化开始）。本研究的创新之处在于在当时没有标准维持治疗方案的背景下，尝试将多靶点抗血管生成药物安罗替尼介入到放化疗过程中并选择将其单药作为后续的维持治疗，从结果来看，这种治疗模式下患者的中位PFS达13.0个月，中位OS尚未达到[10]。该药物的介入有望在标准放化疗基础上进一步提升治疗的疗效。本研究补充了SCLC非免疫治疗模式下抗血管生成药物联合同步放化疗治疗模式的研究数据。

当然，本研究尚有局限，由于样本量较小且随访时间有限，加之学界对临床分期存在一定争议，对纯小细胞成分与混合型小细胞成分尚缺少鉴别判断标准，研究结果仍需通过更大规模、更多分层因素及更长期随访的研究来验证。我认为，未来的研究方向可以包括：1）扩大样本量，进行多中心、随机对照试验，以进一步验证抗血管生成药物联合cCRT的疗效和安全性；2）探索抗血管生成药物、放疗和化疗与其他新型治疗方案（如免疫治疗、ADC类药物治疗）的联合应用，以期进一步提高治疗效果；3）深入研究抗血管生成药物的抗血管生成之外的其他作用机制，特别是其在增强放化疗效果方面及降低放射损伤方面的具体机制，为临床应用提供更坚实的理论基础。

在SCLC治疗领域，尽管近年来取得了一些进展，但总体而言，因为人种差异、地区差异、医疗水平差异的不同，整体治疗效果仍然不尽如人意。传统的化疗和放疗方案虽然能在短期内控制肿瘤，但长期生存率仍然较低。免疫治疗的引入为SCLC患者带来了新的希望，但并非所有患者都能从中获益，且副作用和成本问题也不容忽视。因此，未来的治疗策略应更加注重个体化治疗，根据患者的分子特征和临床特征，制定更加精准的个性化治疗方案。

此外，肿瘤的异质性和耐药性是SCLC治疗中面临的重大挑战。未来的研究应致力于开发新的治疗靶点和策略，以克服这些障碍。例如，早期筛查发现、首诊的规范化多学科会诊、异质性研究、靶向肿瘤微环境、细胞信号通路以及肿瘤干细胞的研究，可能为SCLC的治疗提供新的思路。

总之，安罗替尼联合cCRT的研究为SCLC的治疗带来了新的希望，但仍有很长的路要走。我们期待通过持续的研究和创新，能够为SCLC患者带来更简洁有效的治疗方案，改善他们的预后和生活质量。

参考文献：

[1]Bray F, Laversanne M, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):229-263.

[2]B. Slotman, C. Faivre-Finn, G. Kramer, E. Rankin, M. Snee, M. Hatton, P. Postmus, L. Collette, E. Musat, S. Senan, Prophylactic cranial irradiation in extensive smallcell lung cancer, N. Engl. J. Med. 357 (7) (2007) 664–672.

[3]Horn L, Mansfield AS, et al. First-Line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018;379(23):2220-2229.

[4]Hanna N, Bunn PA Jr, Langer C, et al. Randomized phase III trial comparing irinotecan/cisplatin with etoposide/cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2006 May 1;24(13):2038-43.

[5] Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019 Nov 23;394(10212):1929-1939.

[6] Takada M, Fukuoka M, Kawahara M, et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with cisplatin and etoposide for limited-stage small-cell lung cancer: results of the Japan Clinical Oncology Group Study 9104. J Clin Oncol. 2002 Jul 15;20(14):3054-60.

[7] Faivre-Finn C, Snee M, Ashcroft L, et al. Concurrent once-daily versus twice-daily chemoradiotherapy in patients with limited-stage small-cell lung cancer (CONVERT): an open-label, phase 3, randomised, superiority trial. Lancet Oncol. 2017 Aug;18(8):1116-1125.

[8] Sun Y, Niu W, Du F, et al. Safety, pharmacokinetics, and antitumor properties of anlotinib, an oral multi-target tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced refractory solid tumors. J Hematol Oncol. 2016 Oct 4;9(1):105.

[9] Gao Q, Jiang Y, Li X, et al. Intratumoral Injection of Anlotinib Hydrogel Combined With Radiotherapy Reduces Hypoxia in Lewis Lung Carcinoma Xenografts: Assessment by Micro Fluorine-18-fluoromisonidazole Positron Emission Tomography/Computed Tomography Hypoxia Imaging. Front Oncol. 2021 Mar 12;11:628895.

[10] Yang F et al. Anlotinib Combined With Concurrent Chemoradiotherapy (cCRT) for Small Cell Lung Cancer: A Prospective Study. 2025 FACO

[11] Cheng Y, Fan Y, Zhao Y, et al. Tislelizumab Plus Platinum and Etoposide Versus Placebo Plus Platinum and Etoposide as First-Line Treatment for Extensive-Stage SCLC (RATIONALE-312): A Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized, Phase 3 Clinical Trial. J Thorac Oncol. 2024 Jul;19(7):1073-1085.

[12] Cheng Y, Chen J, et al. Benmelstobart, anlotinib and chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2024 Oct;30(10):2967-2976.

[13] Paz-Ares L, Borghaei H, Liu SV, et al. Efficacy and safety of first-line maintenance therapy with lurbinectedin plus atezolizumab in extensive-stage small-cell lung cancer (IMforte): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2025 Jun 14;405(10495):2129-2143.

[14] Spigel D R, Cheng Y, Cho B C, et al. ADRIATIC: Durvalumab (D) as consolidation treatment (tx) for patients (pts) with limited-stage small-cell lung cancer (LS-SCLC)[J] Journal of Clinical Oncology, 2024, 42 (suppl 17): LBA5.

杨福俊教授 编辑：三一

声明：本文仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该信息被用于了解资讯以外的目的，平台及作者不承担相关责任。