2025 ESMO I-O丨卢铀教授深度解读LEAD研究：LDRT联合免疫化疗破解ES-SCLC生存困局，中位OS达23.6个月

前 言

广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）进展迅速、复发率高，患者预后长期不佳。近年来，免疫检查点抑制剂联合化疗已成为一线标准治疗方案1，但患者生存仍有较大提升空间。放疗因其潜在的免疫协同作用，与免疫治疗的联合成为重要的探索方向。在此背景下，由四川大学华西医院卢铀教授牵头的LEAD研究2，系统评估了低剂量放疗（LDRT）联合度伐利尤单抗与化疗在ES-SCLC患者中的一线治疗潜力，该研究成功入选2025年欧洲肿瘤内科学会肿瘤免疫治疗大会（ESMO I-O 2025）壁报展示，为免疫联合化疗和低剂量放疗策略在ES-SCLC中的进一步拓展提供了新的证据参考。在此，医脉通特邀卢铀教授对这项研究进行深度解读，分享其研究洞见与临床展望。

在标准治疗之上

LEAD研究探索LDRT+免疫化疗的协同潜力

IMpower133、CASPIAN等研究已确立了免疫检查点抑制剂联合依托泊苷+铂类（EP）方案在ES-SCLC中的一线标准治疗地位，但其临床疗效仍待进一步提高。既往研究提示，LDRT能够调节肿瘤免疫微环境，并可能激发系统性抗肿瘤免疫反应3-4；临床前证据也提示其与免疫治疗具有协同潜力5。LEAD研究旨在探索在度伐利尤单抗联合化疗的基础上，早期同步联合LDRT，以期为ES-SCLC患者带来进一步的生存突破。

本次入选ESMO I-O壁报展示的LEAD研究2是一项开放标签、单臂、多中心II期临床研究，采用度伐利尤单抗（D）+EP方案，并于第一周期同步对肺部原发灶进行LDRT（15 Gy/5次）作为ES-SCLC一线治疗。研究允许对肺外病灶进行LDRT，并可根据研究者的判断进行预防性全脑放疗（PCI）。研究主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）和安全性。

图1 研究设计

数据亮眼，耐受良好

LEAD研究交出“生存+安全”双优答卷

2022年3月至2023年2月，LEAD研究2共入组30例符合条件的ES-SCLC患者。患者中位年龄为58岁，绝大多数为男性（29/30），当前或既往吸烟者占93%。基线时，3例（10%）患者伴脑转移，6例（20%）伴肝转移。17例（56.7%）患者接受了PCI。

图2 患者基线特征

截至数据截止日期（2025年5月27日），仍有4例（13%）患者在接受研究治疗，24例（80%）患者出现疾病进展或死亡。中位PFS随访时间为29.5个月（80%CI, 26.8–34.2），中位PFS为8.3个月（80% CI 4.8–12.3），1年和2年PFS率分别为40.0%和23.3%。在22例出现疾病进展的患者中，16例（72.7%）出现新发转移病灶，18例（81.8%）接受至少一种后续抗肿瘤治疗，11例（50%）在进展后接受了再次放疗。

图3 PFS结果

中位OS随访时间为33.7个月（80%CI, 29.3-37.4），18例（60%）患者发生OS事件。中位OS达到23.6个月（80% CI, 14.1-37.6），1年和2年OS率分别为66.7%和50.0%。

图4 OS结果

安全性方面，24例（80%）患者出现≥3级的治疗期间出现的不良事件（TEAE）。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为白细胞计数减少（96.7%）、中性粒细胞计数减少（90.0%）、贫血（83.3%）、血小板计数减少（76.7%）和恶心（56.7%）。未报告放射性肺炎事件。

本研究结果显示，在ES-SCLC一线治疗中，D+EP方案并同步进行LDRT显示出具有前景的生存获益，且耐受性可接受。

专家点评

卢铀 教授

尽管免疫联合化疗已成为ES-SCLC一线标准方案，但患者的中位OS仍徘徊在12-13个月左右6-7，长期生存率有待进一步提升。LEAD研究探索在标准免疫+化疗方案基础上，在治疗早期同步对原发灶行LDRT，取得了中位OS 23.6个月的结果，提示LDRT的加入可能带来更大的生存获益。

从机制层面思考，放疗除了直接的局部肿瘤杀伤作用外，还能通过诱导免疫原性细胞死亡、释放肿瘤相关抗原，被树突状细胞捕获并呈递，从而激活抗原特异性CD8+ T细胞，引发全身性抗肿瘤免疫应答，即“远隔效应”4。LDRT在保留这种免疫激活潜力的同时，可能减少传统高剂量放疗带来的淋巴细胞耗竭与正常组织损伤，尤其在与免疫检查点抑制剂联合时，有助于降低如放射性肺炎等叠加毒性风险3。临床前研究进一步揭示，LDRT可通过激活cGAS/STING信号通路，促进I型干扰素产生，进而增强树突状细胞（尤其是cDC1亚群）的迁移与抗原交叉呈递能力，并促进T细胞向肿瘤部位的浸润与功能维持，形成“放疗–免疫”正向循环5。因此，LDRT与免疫化疗的联合在理论上具备多层次的协同基础，并在LEAD研究中初步体现出生存获益2。

从临床实践角度，本研究结果具有多重启示：

1.局部治疗的系统性价值：在全身治疗有效的背景下，对原发灶进行积极的局部干预（如LDRT），可能通过上述免疫机制增强全身疗效，延缓耐药，从而转化为OS获益。这符合当前“局部-系统”协同治疗的肿瘤治疗理念。

2.治疗时机与患者选择：研究在免疫化疗的第一周期即同步进行LDRT，强调了早期介入、同步协同的策略。对于基线存在脑转移、肝转移的患者，本研究也进行了探索性纳入，虽样本量小，但为未来筛选潜在优势人群提供了线索。

3.后续治疗模式：研究中50%进展患者接受了后续放疗，反映出在免疫治疗时代，放疗作为重要的挽救治疗手段，其应用场景依然广泛。这也提示，一线联合放疗后，后续治疗策略的选择与管理需要多学科团队的密切配合。

LEAD研究作为单臂II期研究，其结果需要大规模III期随机对照试验的验证。未来的研究应致力于优化LDRT的应用参数，包括剂量、分次、照射范围（如是否涵盖选择性转移灶以实现更广泛的抗原释放），以及其与免疫治疗的时序安排（同步或序贯）。更为关键的是，研究重点需转向如何维持与强化由LDRT所启动的癌症免疫循环。临床前证据表明，LDRT通过激活cGAS/STING通路促进抗原呈递，但该效应常为短暂性。因此，联合使用DNA损伤反应抑制剂（如PARP、ATR或CHK1抑制剂）或STING激动剂8,9，有望协同增强免疫原性细胞死亡并延长抗肿瘤免疫应答，构成极具潜力的联合策略。针对SCLC普遍存在的MHC I类低表达与“冷”肿瘤表型，探索将LDRT与表观遗传调节剂（如EZH2或LSD1抑制剂）联用，可能从表观遗传层面重塑肿瘤免疫原性，促进T细胞浸润。此外，寻找可预测疗效的生物标志物至关重要，未来的转化研究应系统分析肿瘤组织及外周血样本，探索诸如放疗后免疫微环境动态变化、抗原呈递相关基因表达谱、循环肿瘤DNA等标志物，以实现患者精准分层。最后，随着细胞治疗技术的发展，探索LDRT与过继性细胞免疫治疗的联合策略，亦可能为克服免疫耐药、实现长期疾病控制开辟新途径9,10。

总体而言，LEAD研究为ES-SCLC的一线治疗提供了颇具前景的新策略。它将LDRT这一相对低毒、易行的局部手段，与前沿的免疫系统治疗有机结合，在保证安全性的同时，展现了显著的生存改善潜力。这为突破当前ES-SCLC的治疗瓶颈提供了重要的证据参考，值得在未来更大规模的临床研究中深入探索，以期最终为患者带来更优的生存结局。

专家简介

卢铀 教授

四川大学华西医院胸部肿瘤病房

LEAD研究PI

参考文献：

1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Small Cell Lung Cancer. Version 2.2026.

2. Zhang Y, et al. ESMO I-O 2025. 130P.

3. Voronova V, et al. Front Oncol. 2022;12:1035884.

4. Shang S, et al. Cancer Commun (Lond). 2021;41(11):1086-1099.

5. Wang H, et al. Med. 2024;5(10):1237-1254.e9.

6. Goldman JW, et al. Lancet Oncol. 2021;22(1):51-65.

7. Horn L, et al. N Engl J Med. 2018;379(23):2220-2229.

8. Zheng Y, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2025;123(2):536-549.

9. Kang K, et al. Cancer Lett. 2023:565:216239.

10. Kang K, et al. Cell Rep Med. 2025;6(9):102315.

撰写：Apotheosys

审校：Apotheosys

排版：Atai

执行：Atai

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