JCI | 王晓雯/白凡/王文彦团队揭示CARD9缺陷驱动TREM2high巨噬细胞诱导T细胞耗竭的真菌感染新机制

胱天蛋白酶募集域蛋白9（ caspase recruitment domain–containing protein 9 ，CARD9）是 介 导真菌模式识别受体信号向胞内转导的关键衔接蛋白。 CARD9 缺陷是一种常染色体隐性遗传的原发性免疫缺陷病，可导致严重甚至危及生命的真菌感染。其中， CARD9 缺陷相关的暗色真菌感染临床上顽固难治、预后不良， 给临床诊疗带来极大挑战， 但其免疫病理机制仍未完全阐明。

近日，北京大学第一医院王晓雯团队联合 北京大学生物医学前沿创新 中心白凡团队 、清华大学 基础医学院王文彦团队，在 The Journal of Clinical Investigation 发表题为

CARD9-dependent macrophage plasticity regulates effective fungal clearance

研究团队以疣状瓶霉为代表菌株，在 WT 与 Card9 KO 小鼠足垫建立暗色真菌皮下感染模型，发现 Card9 缺陷小鼠对感染的易感性显著升高。结合感染局部的单细胞转录组分析显示，巨噬细胞是皮损中 CARD9 表达最为丰富的免疫细胞群，提示其在疾病发生发展中可能发挥关键作用，并成为本研究进一步深入分析的核心。

进一步研究证实， TREM2 high 巨噬细胞亚群在 Card9 缺陷小鼠及患者暗色真菌感染皮损中均显著富集。功能上，这类巨噬细胞表现出杀真菌能力下降、活性氧（ ROS ）生成减少 、促炎因子分泌减少 ，导致抗真菌 天然 免疫功能受损。同时， TREM2 high 巨噬细胞还能通过多条免疫抑制相关信号通路与 Th1 细胞形成紧密互作，促进 Th1 细胞出现 “ 耗竭样 ” 表型，从而进一步削弱抗真菌适应性免疫反应（图1）。

图 1 . Card9 缺陷小鼠中富集 的 TREM2 high 巨噬细胞 促进 Th 1 细胞 耗竭

在分子机制层面，研究发现暗色真菌刺激下， CARD9 缺陷巨噬细胞中 NF-κB 信号通路活化受限，而 PI3K/AKT/GSK3β/CREB 通路活性显著增强，继而上调转录因子 C/EBPβ 的表达与活性。 研究进一步证实 C/EBPβ 可直接结合 TREM2 启动子区域，促进 TREM2 转录，从而驱动巨噬细胞向抗炎表型偏移并影响其 抗真菌 功能。

在治疗探索方面，研究团队发现阻断 TREM2 的中和抗体可显著减少 Card9 缺陷小鼠中 TREM2 high 巨噬细胞的比例，并缓解 T 细胞耗竭状态，从而有效减轻疾病进程并降低局部真菌负荷。此外，体外利用 siRNA 敲低巨噬细胞 TREM2 表达，同样可增强 Card9 缺陷 巨噬细胞的暗色真菌杀伤能力及 ROS 生成，进一步支持 TREM2 作为潜在治疗靶点的可行性（图2）。

图 2 . 阻断 TREM2 的中和抗体显著 改善 Card9 缺陷小鼠疾病进程

综上， 本研究系统阐明了 CARD9 通过调控巨噬细胞可塑性影响抗真菌免疫的关键机制，揭示了 TREM2 high 巨噬细胞在 CARD9 缺陷相关暗色真菌感染中的病理作用及其 作为靶点的 潜在治疗价值。 该研究不仅加深了对 CARD9 缺陷免疫病理机制的理解，也为未来靶向免疫调控的治疗策略提供了新的理论依据 ， 拓展了免疫治疗在感染性疾病的应用 。

北京大学第一医院皮肤科王晓雯教授，北京大学 生物医学前沿创新中心 白凡教授及清华大学 基础医学院王文彦 助理研究员 为本研究的共同通讯作者。北京大学第一医院皮肤科张璐 ， 北京大学 生物医学前沿创新中心 唐志淳 ，北京大学第一医院皮肤科 张 逸 和 刘文杰为本研究的共同第一作者。 本研究得到了 北京大学第一医院皮肤科 李若瑜教授 和 清华大学基础医学院 傅阳心教授的重要支持。清华大学基础医学院 蒋海涛 和 余莉 ， 北京大学第一医院皮肤科 雷可歆和马玉帛 为本 研究 提供了重要帮助。

原文链接：https://www.jci.org/articles/view/188827

制版人： 十一

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