上海
编者按：在肿瘤领域，免疫细胞既可能成为攻击肿瘤的主力，也可能在特定信号的诱导下被改造为“帮凶”，让肿瘤得以逃逸免疫监视。近年来，一系列研究发现，不同代谢途径与信号通路的改变可能在肿瘤微环境中重塑免疫细胞的命运，这些发现也为提升肿瘤免疫疗效提供了新的可能性。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进癌症等疾病的创新疗法开发，加速造福病患。
我们的身体里时刻进行着大量精细而复杂的化学反应，维生素A的代谢就是其中一项关键反应。ALDH1A3是维生素A代谢通路中的关键限速酶，负责将代谢中间产物视黄醛转化为全反式维甲酸（atRA），帮助调控一系列生理过程。
然而，一旦ALDH1A3在细胞内异常增多，往往会带来大麻烦。研究已经发现，在多种恶性肿瘤和心脏代谢性疾病中，ALDH1A3的高表达与更差的预后密切相关。
这时，一个困扰科学家多年的悖论出现了。
要知道，代谢产物atRA是一种经典的抗癌药物。在特定的白血病亚型中，临床使用atRA能诱导白血病细胞分化、抑制其增殖，从而起到治疗作用。
图片来源：123RF
按理来说，ALDH1A3表达上调，会生成更多atRA，应该有助于抗癌。但实际情况却恰恰相反。为什么atRA在多种实体瘤中不仅难以发挥作用，甚至可能带来负面影响？
最近，科学家终于揭开了悖论的真相。谜底不在癌细胞内部，而在它们周围的环境里。
在ALDH1A3高表达的肿瘤细胞中，atRA并没有留在细胞内部发挥抑癌作用，相反它们被释放到了肿瘤微环境中，在这里atRA会特异性作用于肿瘤浸润T细胞，激活这些细胞的维甲酸核受体信号通路，让本应攻击肿瘤的T细胞转变为免疫抑制型。
换言之，atRA成为肿瘤用来构建免疫抑制微环境、实现免疫逃逸的“帮凶”。这也解释了为何在临床试验中，试图激活维甲酸核受体通路的药物不但没能抗癌，有时甚至会造成不良后果。
图片来源：123RF
ALDH1A3免疫抑制作用的发现，不仅解释了为何在以往的临床试验中，针对维甲酸核受体通路的药物无法奏效，还为新型选择性抑制剂的开发奠定了基础。
不久前，一项研究基于这项机制，开发了一种有望增强抗肿瘤免疫反应的口服ALDH1A3抑制剂。
在体外实验中，这款候选化合物展现出对ALDH1A3的高度选择性，可抑制ALDH1A3高表达细胞的atRA信号激活，抑制多种实体肿瘤干细胞的活性，同时有助于恢复肿瘤微环境中的免疫应答。
药代动力学及ADME研究显示，该化合物具备良好的成药特性，包括较低的脱靶风险与良好的安全性特征。在肿瘤小鼠模型中，每日口服给药可显著减缓肿瘤生长。至实验结束时，治疗组小鼠的肿瘤体积基本保持稳定。
这类ALDH1A3抑制剂克服了维甲酸核受体通路难以成药的难题，为癌症和心血管疾病指明了潜在的新型疗法。根据论文，药明康德为该研究提供了赋能。随着相关机制被进一步阐明，这类小分子或许能为未来的抗肿瘤免疫治疗开辟新路径。
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