Circulation:季勇等合作揭示促进心肌纤维化的新作用及分子机制

心脏纤维化是许多心脏病不良临床结局的主要决定因素;目前，直接针对成纤维细胞的治疗策略尚不足。一氧化氮介导的氮应激与心脏损伤有关，过量的一氧化氮可触发S-硝基化（SNO）生成特定的半胱氨酸硫醇。

2025年12月10日，南京医科大学季勇、谢利平、韩艺共同通讯在Circulation（IF=38.7）在线发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究论文，该研究发现丙酮酸激酶2的S-亚硝基化通过促进线粒体裂变驱动心肌纤维化。

该研究系统分析了SNO-PKM2在心肌细胞和心肌成纤维细胞的表达情况，揭示了其通过诱导代谢重编程和线粒体分裂，促进心肌成纤维细胞活化，并最终导致心力衰竭的分子机制。更重要的是，基于该机制，发现了目前治疗溶血性贫血的药物Mitapivat在抑制心肌成纤维细胞活化，延缓心功能恶化和心衰中的临床新作用，为心力衰竭的防治提供了潜在干预策略。

心肌纤维化在许多心血管疾病中是通过心脏成纤维细胞（CFs）的激活和心脏间质胶原蛋白过量积累而发展的。心力衰竭（HF）患者即使接受了标准治疗，仍会遇到持续性心肌纤维化。尽管大量研究聚焦于CF激活进程中转录和转化水平的变化，翻译后修饰在调控囊括纤维蛋白对前纤维刺激反应中的作用基本未知。

S-亚硝基化（SNO）是一种翻译后修饰方式，通过向蛋白质和肽中的半胱氨酸残基添加一氧化氮（NO）基团。研究表明，SNO介导基于氧化还原的信号传导，主要传达了NO对细胞功能的影响。SNO调控一系列生理和病理过程，包括多能性诱导、神经退行性疾病和心肌病。累积证据表明，S-亚硝基化蛋白主要参与线粒体功能、能量平衡和氧化还原生物学等过程。值得注意的是，最新研究表明，CFs即使在静止状态下也表现出高代谢活性，8而异常的线粒体呼吸被报道与心肌纤维化的激活有关。然而，关于促成肌纤维母细胞分化和心肌纤维化的线粒体和代谢机制细节仍不充分。

心肌纤维化期间SNO-PKM2增加（图源自Circulation）

丙酮酸激酶（PK）是一种重要的代谢酶，催化磷酸烯醇式丙酮酸转化为丙酮酸和ATP。研究发现，PK活性是多种疾病中诱导代谢表型改变的关键因素。心血管系统中存在PK的M1（PKM1）和M2（PKM2）两种亚型：PKM1在成人心肌细胞中高表达，而PKM2主要存在于胎儿心肌细胞和心脏间质细胞中。PKM1以组成性激活的四聚体形式存在，而PKM2则存在低活性单体、二聚体和高活性四聚体三种形态，这三种形态的比例会随细胞状态变化。然而，在心脏纤维化研究中，既未探究PKM2的修饰机制，也未研究其病理生理功能。

在这里，研究人员观察到在心脏纤维化期间CF中SNO-PKM2水平升高。SNO-PKM2降低PKM2活性和四聚体化，从而增加戊糖磷酸途径活性，并驱动DRP1的GSN依赖性线粒体易位，诱导线粒体过度分裂和自噬。在TAC和Ang II诱导的小鼠心脏纤维化中，新批准的药物mitapivat对PKM2的药理学激活可以通过恢复PK活性和PKM2的四聚体化来抑制成纤维细胞的激活并缓解心脏纤维化。这项研究揭示了SNO-PKM2介导的代谢适应和线粒体分裂可能是治疗心脏纤维化的靶点。未来开发具有更高活性的更特异性PKM2激活剂将进一步为治疗和预防心脏纤维化提供一种可采用的治疗方法。

哈尔滨医科大学寒地心血管病全国重点实验室和南京医科大学心脑血管重大疾病新靶标与转化研究重点实验室季勇教授、南京医科大学谢利平教授、哈尔滨医科大学附属第二医院韩艺教授为该论文的共同通讯作者。南京医科大学罗姗姗教授、叶聃宇博士、张艳副教授为该论文共同第一作者。该工作得到了哈尔滨医科大学于波教授、张志仁教授及孙长颢教授，南京医科大学第一附属医院孔祥清教授，厦门大学附属第一医院黄峥嵘教授以及南京医科大学附属南京第一医院陈鑫教授的大力支持。

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.075903#sec-2