Sci Adv：为什么慢性疼痛总是痛在身上闷在心里？熊丽泽/高霄飞/冯恩铎等揭示大脑GRP-GRPR通路失调机制

慢性疼痛具有致残性，并常伴随情感共病，但连接伤害性感受与情绪处理的神经机制尚不清楚。

基于此，2025年12月10日，同济大学附属上海市第四人民医院熊丽泽教授&高霄飞教授&冯恩铎教授等研究团队在《Science Advances》杂志发表了“Down-regulation of gastrin-releasing peptide in medial orbitofrontal cortex to nucleus accumbens projections contributes to allodynia and negative affect”揭示了内侧眶额皮层至伏隔核投射中胃泌素释放肽的下调参与了异常性疼痛和负性情绪的产生。

作者发现，一条从内侧眶额皮层（MO）到伏隔核（NAc）的神经通路中，神经肽胃泌素释放肽（GRP）及其受体（GRPR）在慢性疼痛及其负面情绪调控中起关键作用。研究显示：慢性疼痛会抑制NAc中GRPR神经元的活性并减少MO向NAc释放GRP（降至正常水平的1/5）；在健康小鼠中，人为抑制这些神经元或降低GRPR表达就能引发疼痛样行为；而在慢性疼痛小鼠中，激活NAc的GRPR神经元或补充GRP均可显著缓解疼痛及情绪症状；直接激活MO中GRP阳性神经元投射到NAc的通路，同样具有治疗效果。这些结果表明，MO→NAc的GRP-GRPR通路是慢性疼痛与情绪整合的关键环路，该神经肽系统可作为同时靶向感觉和情感维度的新型治疗靶点。

图一 在慢性疼痛条件下，伏隔核GRPR神经元的活动减弱

为探究NAc在慢性疼痛中的作用，作者发现：在保留性神经损伤（SNI）小鼠中，NAc神经元的活性显著降低。无论是基础状态还是受到伤害性刺激（如0.3 N夹捏）时，c-Fos表达均明显减少，说明其对疼痛的反应能力受损。

进一步聚焦于NAc中表达胃泌素释放肽受体（GRPR）的神经元：这些神经元主要为GABA能抑制性神经元，广泛分布于NAc核心区和壳区；在SNI小鼠中，GRPR神经元更难被激活：动作电位阈值升高，高频放电模式减少，持续放电能力下降；

脑声常谈建立了多个《动物模型构建与行为评估》交流群，群内分享各种经典和前沿的行为范式，共同交流解决动物实验中遇到的棘手问题，避坑少走弯路！有需要的老师可以扫码添加微信进入讨论群！

光纤记录显示，活体中这些神经元对夹捏刺激仍会响应，但钙信号增幅在SNI组显著减弱。

这些结果表明：慢性疼痛导致NAc GRPR神经元兴奋性下降，削弱了其对伤害性刺激的正常响应，可能参与了疼痛感知及情绪调控的异常。

图二 抑制正常小鼠的伏隔核GRPR神经元可诱发机械性异常性疼痛、类焦虑行为和厌恶反应

慢性疼痛状态下NAcGRPR神经元兴奋性降低及其对伤害性刺激反应减弱的现象，作者进一步探究仅抑制这些神经元是否足以诱发痛觉过敏及相关负性情绪。

为选择性抑制NAcGRPR神经元，在Grpr-icre小鼠的NAc中注射了化学遗传学抑制病毒AAV-hSyn-DIO-hM4Di-EGFP（hM4Di组）或相应的对照病毒AAV-hSyn-DIO-EGFP（EGFP组）。注射六周后，腹腔注射CNO前后评估小鼠机械痛阈的变化。结果显示，选择性抑制NAcGRPR神经元显著降低了机械痛阈，表现为机械性异常性疼痛；而对照病毒注射组则未出现此类效应。这表明，抑制NAcGRPR神经元足以诱发类似疼痛的感觉异常。

随后通过行为学实验评估小鼠的疼痛相关焦虑和厌恶情绪。在高架十字迷宫测试中，与EGFP组相比，hM4Di组小鼠在开放臂停留的时间和进入开放臂的次数均显著减少。同样，在旷场实验中，hM4Di组小鼠在中央区域停留的时间也明显缩短。这些结果共同表明，选择性抑制NAcGRPR神经元足以在正常小鼠中诱发类焦虑行为。

此外，作者还进行了条件性位置厌恶实验以评估厌恶反应。小鼠在相对偏好的环境中接受CNO腹腔注射进行训练。结果显示，在训练后的测试中，表达hM4Di的小鼠在CNO配对侧停留时间显著减少。同时，hM4Di组的条件性位置厌恶评分也显著低于EGFP组，表明这些小鼠对其原本偏好的环境产生了回避，即表现出条件性位置厌恶。

综上所述，选择性抑制NAcGRPR神经元足以在小鼠中诱发机械性异常性疼痛、类焦虑行为以及厌恶反应。

图三 敲低GRPR可诱发疼痛、焦虑和厌恶反应

作者发现，NAc中表达GRPR的神经元不仅缓解慢性疼痛，还能抑制焦虑和厌恶情绪。

为验证GRP/GRPR系统是否关键，他们采用两种方法阻断其功能：首先是药理学阻断：在正常小鼠NAc注射GRPR拮抗剂Rc-3095，结果小鼠出现：机械痛阈下降（轻触即痛）；焦虑样行为（回避开放臂、躲开旷场中央）；对原本无害的机械刺激产生明显厌恶（条件性位置厌恶增强）。

用shRNA病毒特异性降低NAc中GRPR表达，同样导致痛觉过敏、焦虑和厌恶行为，且运动能力不受影响。

两项实验结果高度一致，表明：在正常状态下，GRP持续激活NAc中的GRPR，维持神经元活性，从而抑制异常疼痛和负面情绪；一旦该信号被破坏，即使没有神经损伤，也会出现类似慢性疼痛的行为表型。这凸显了NAc GRP-GRPR系统在疼痛与情绪调控中的核心保护作用。

图四 补充GRP可产生镇痛作用并减轻疼痛相关的厌恶反应

鉴于慢性疼痛小鼠NAc中GRP水平显著下降，作者在SNI小鼠NAc中补充外源性GRP（2 ng/nL，300 nL）。结果发现：小鼠机械痛阈明显提高，提示GRP具有镇痛作用；旷场实验中中央区停留时间和活动量增加，表明运动活性增强，但焦虑样行为改善有限；在条件性位置偏好（CPP）中，对照组则表现出明显厌恶；GRP本身不产生奖赏效应。

综上，NAc局部补充GRP可有效缓解慢性疼痛相关的痛觉过敏和疼痛诱发的厌恶情绪，并提升活动能力，但不具奖赏性，进一步支持GRP-GRPR系统作为非成瘾性镇痛靶点的潜力。

图五 激活MOGRP神经元可在SNI小鼠中产生镇痛效应和奖赏样行为

鉴于慢性疼痛伴随NAc中GRP水平下降及上游MOGRP神经元活性减弱，作者选择性光遗传激活投射至NAc的MOGRP神经元。结果显示，该操作在SNI和CFA两种慢性疼痛模型中均显著提高机械痛阈，镇痛效果与直接激活NAc GRPR神经元相当；同时增强小鼠运动活性（旷场中央停留时间增加），但抗焦虑作用有限，并能诱导明显的奖赏效应（实时位置偏好增强）。

值得注意的是，该环路的镇痛与奖赏作用在雌雄小鼠中无显著差异，表明MO→NAc的GRP通路是一种性别非依赖、跨疼痛类型的保守调控机制，可同步缓解慢性疼痛的感觉与情感成分。

总结

总之，本研究阐明了在慢性疼痛背景下，MOGRP–NAcGRPR通路功能障碍与异常性疼痛、类焦虑行为及厌恶反应发生之间的因果关系，并凸显了GRP/GRPR系统在介导这些过程中的关键作用。靶向伏隔核内的GRPR可能为开发新型镇痛药物提供一条有前景的策略，该策略可同时缓解疼痛及其伴随的负性情绪。

文章来源

10.1126/sciadv.adz1614

脑声小店基于深度科研洞察，专注为动物实验提供"简器械·精实验"解决方案。我们突破高精设备局限，开发手工定制化仪器及配件，通过科研巧思将基础工具转化为创新实验方案。产品涵盖行为学装置、操作辅助工具等，使实验室在保持操作简效的同时，实现精细化数据采集，助力科研人员以创造性思维发掘简易仪器的潜在科研价值。