常用试剂----DMAP

图片来源：https://cheminfographic.files.wordpress.com/2018/12/13_dmap.jpg

4-二甲氨基吡啶

【英文名称】4-(Dimethylamino)pyridine

【分子量】122.17

【CA登录号】[1122-58-3]

【缩写和别名】4-DMAP, DMAP

【物理性质】mp 111~114 oC，pKa = 9.65 (20℃)；溶于大多数有机溶剂，例如：甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯等，微溶于水。

【制备和商品】 商品试剂为无色固体，国内外试剂公司均有销售。实验室通过4-取代(Cl, OPh, SO3H, OSiMe3) 吡啶与二甲基胺共热来制备。

【注意事项】该试剂比较稳定，可在室温下储存。对皮肤有刺激性和腐蚀性。

4-二甲氨基吡啶(DMAP) 在有机化学中被定义为碱和碱性催化剂。主要用于催化有位阻的羟基的酰化反应和内酯化反应，也用于催化醇的硅醚化反应，等等。DMAP 在有机化学中的催化性能已经得到了详细的综述[1,2]。

羟基的酰化反应是有机化学中最重要和最频繁的官能团转换反应之一。很多情况下，使用酰化试剂和有机碱或者无机碱作为缚酸试剂可以方便地完成酰化反应。但是，当含羟基的底物分子中带有多个官能团存在时，特别是一些对酸或者温度敏感的官能团存在时，需要反应具有较高的选择性和在温和条件下进行。由于DMAP分子中二甲氨基上氮原子携带的孤对电子与芳环发生共振而增加了吡啶环上氮原子的亲核性。所以DMAP 作为一个酰化转移试剂，比吡啶催化的酰化反应速度快103~105 倍。一般来讲，DMAP 作为催化剂使用，催化用量在0.05~0.2mol 即可。多数DMAP 催化的反应可以在室温下数分钟至数小时内完成，并给出很高的产率(式1，式2)[3,4]。

在 DMAP 的催化下，羟基在缩合试剂作用下直接酯化反应的速度和产率均得到显著提高。对于复杂的底物分子，相应地也提高了反应的选择性。文献[5]报道的天然产物全合成路线中，四次用到了该反应 (式3，式4)[5,6]。

在 DMAP 的存在下，羟基的磷酸酯化、磺酸酯化和硅醚化反应均得到显著的催化效果。因此，许多在正常反应条件下不能完成或者保护基会受到破坏的应，在此条件下均给出满意的结果 (式5~式7)[7~9]。

中科院兰州化学物理研究所刘超教授团队联合武汉大学戚孝天教授团队在《Angewandte Chemie International Edition》上发表了一种直接将羧酸还原为醛的新方法。在三氟甲磺酰基吡啶鎓盐促进下，室温下利用频哪醇硼烷快速可控的还原羧酸到醛。他们开创性的利用三氟甲磺酰基吡啶鎓盐将羧酸转化为酰基吡啶中间体，利用频哪醇硼烷将酰基吡啶中间体还原为醛。并且他们通过理论研究表明，还原酰基吡啶中间体比醛需要更低的活化自由能。此方法条件温和，易于操作，底物应用范围广，底物手性保持不易消旋，此方法的另一个一个优点就是可以用于连续流动化学进行规模化合成。

【Angewandte Chemie International Edition, 2023, 62, e202215168; doi.org/10.1002/anie.202215168】

参考文献

1. Scriven, E. F. V. Chem. Soc. Rev., 1983, 12, 129.

2. Ragnarsson, U.; Grehn, L. Acc. Chem. Res., 1998, 31, 494.

3. Nicolaou, K. C.; Fylaktakidou, K. C.; Monenschein, H.; Li, Y.; Weyershausen, B.; Mitchell, H. J.; Wei, H.; Guntupalli, P.; Hepworth, D.; Sugita, K. J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 15433.

4. Bonini, C.; Chiummiento, L.; Pullez, M.; Solladie, G.; Colobert, F. J. Org. Chem., 2004, 69, 5015.

5. Ramachandran, P. V.; Chandra, J. S.; Reddy, M. V. R. J. Org. Chem., 2002, 67, 7547.

6. Pommier, A.; Stepanenko, V.; Jarowicki, K.; Kocienski, P. J. J.Org. Chem., 2003, 68, 4008.

7. Liao, X.; Wu, Y.; Brabander, J. K. D. Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42, 1648.

8. Ruiz, P.; Murga, J.; Carda, M.; Marco, J. A. J. Org. Chem., 2005, 70, 713.

9. Burova, S. A.; McDonald, F. E. J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 2495.

本文转自：《现代有机合成试剂——性质、制备和反应》，胡跃飞等编著

相关反应

一、

羟基羧酸利用2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(MNBA; Shiina试剂)，催化量的缩合剂(DMAP, DMAPO, PPY, etc)和三级胺，在温和的条件下进行大环内酯化的反应。此反应是东京理科大学的Isamu Shiina教授在1994年率先报道的，当时是用路易斯酸催化反应。后来又在2002年发表了在碱性条件下利用亲核催化剂进行酯化的方法。

二、

在DMAP催化下，以DCC为偶联试剂的酯化方法。1978年Steglich首先提出【Angew. Chem. Int. Ed. 1978,17,522】，该方法条件温和，可用于位阻大的或对酸敏感底物的酯化，适用于从叔丁醇制备叔丁酯。而传统的Fischer酯化法（酸催化酯化）会导致叔丁醇消除。该法也可用于硫代酸酯的合成。

三、

该反应最早是由日本九州大学的Masaru Yamaguchi在1979年报道的。

羧酸和2,4,6-三氯苯甲酰氯作用生成混酐使羧酸得以活化，继而在DMAP的催化下与醇反应生成酯。该反应既可以用于普通酯的生成，也可以用于内酯的生成。对于大环内酯的生成尤为有效，所以在现代天然产物全合成研究中得到非常广泛的应用。

四、

五、

TBDPSCl，DMAP,吡啶（或三乙胺），此条件可以选择性的保护伯醇。

六、

利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应用极为广泛，目前常用的缩合剂主要有三种：二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。常用的缩合活化剂有以下几种，目前4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）已被广泛应用于催化各种酰化反应。有时在用DMAP催化效果不好时，可采用4-PPY，据相关文献报道其催化能力要比DMAP高千倍左右。

七、

Ms基和Ts基保护时的机理不同，为了高效的生成活性中间体，使用各种性质不同的碱基。即，一般Ms保护时用三乙胺、Ts保护时用吡啶（或DMAP-三乙胺）。

芳香胺由于其亲核性较弱，一般反应需要加入催化剂，另外对于伯胺，通过DMAP的使用可以上两个Boc。