Nature | 刘一团队揭示病毒RNA逃避宿主对遗传密码子偏好性调控的翻译机制

人类 病毒RNA具有相对于宿主 非常 差的密码子使用偏好，却仍能在病毒感染 人体细胞 后高效产生病毒蛋白 来导致各种疾病 。

近日， 美国得州大学西南医学中心生理系刘一教授 团队在Nature上发表了文章Viral RNA blocks circularization to evade host codon usage control，发现病毒RNA的5′非翻译区（5′ UTR）使病毒RNA翻译摆脱宿主对密码子使用的依赖。

密码子使用偏好（codon usage bias）指生物在编码同一氨基酸时更倾向使用特定的同义密码子。宿主密码子偏好 可以 通过翻译、转录、RNA稳定性和细胞内定位等多种机制 来 影响基因表达水平。病毒必须依赖宿主的翻译系统合成蛋白，过去的假说 包括 “病毒密码子使用适应宿主”或“次优密码子促进病毒与宿主共存”等 被用来解释 病毒密码子 的 使用偏好 。 但绝大多数的人类病毒的密码子使用偏好与人类基因有很大区别，说明人类病毒RNA的密码子有非常差的密码子使用偏好。但人类 病毒 （包括新冠和很多其他病毒）并不需要 适应宿主密码 子，在侵染人细胞后 仍能实现高效翻译 来导致各种疾病和全球化疫情。所以 过去的病毒密码子偏好 性 假说都无法解释“密码子差却翻译强”的现象。阐明病毒突破宿主密码子使用限制的机制，对于理解病毒RNA翻译以及优化RNA疫苗设计具有重要意义。

为解决 病毒密码子使用 这一悖论，研究人员比较了密码子优化和未优化病毒编码序列在不同表达体系中的翻译表现。当病毒编码 RNA如果与 人类 基因RNA 转录本 类似时（ 质粒表达或 RNA 5′加帽、3′加尾的mRNA）时，病毒蛋白表达量受到密码子使用偏好 性强烈的 影响；但当完全相同的序列通过自我复制的柯萨奇病毒B3型病毒复制子表达时，密码子偏好 性对RNA翻译的 效应完全消失。进一步研究显示，多种感染人类的病毒 （包括新冠，肝炎和其他病毒）的 5′ UTR均能削弱密码子偏好 性 对蛋白表达的影响，提示这一机制广泛存在于人类病毒之中。 在正常真核细胞中，mRNA的高效翻译依赖于5′端结合复合物与3′端poly(A)结合蛋白形成的“闭环结构”（closed-loop）。研究人员通过删除mRNA的5′ Cap或3′ poly(A) 尾，或敲低其结合蛋白，证明密码子偏好 性 依赖的翻译依赖这些 RNA 结构和蛋白质，说明mRNA环化在调控翻译起始效率中发挥重要作用。当研究人员强制使含病毒5′ UTR的mRNA重新发生环化时，原本消失的密码子使用效应被完全恢复。这些结果揭示：病毒RNA翻译之所以可以逃避宿主对密码子使用的调控，是因为病毒5′UTR阻断了mRNA的环化，使其翻译不再依赖密码子使用。

该研究解决了长期困扰领域的病毒密码子进化和偏好性的问题，揭示了病毒RNA如何在整体密码子偏好性极不优化的情况下仍能实现高效翻译。这一机制在人类病毒中普遍存在，为开发广谱抗病毒策略提供了潜在靶点。研究也解释了为何病毒基因 如果像 宿主 基因一样的表达，通常在 宿主细胞中的表达 非常差 ，除非经过密码子优化——这一原则已成为DNA和RNA疫苗设计的基础。除此之外，该研究明确了mRNA环化与翻译起始是宿主细胞实现密码子偏好依赖性翻译调控的核心步骤，为理解基因表达调控提供了新的框架。

美国得州大学西南医学中心生理系刘一教授为该文通讯作者，博士后刘欢和段佳斌为共同第一作者。

密码子使用对经典mRNA与病毒RNA翻译的不同影响。（上） 经典mRNA依赖5′帽结构、poly(A)尾巴以及其结合蛋白（eIF4F、PABP）形成闭环结构，使翻译起始与密码子使用依赖的延伸过程相耦联。非最佳密码子会减慢延伸，从而反馈抑制翻译起始。 （下） 病毒RNA通常缺乏5′帽与poly(A)尾，或含有高度结构化的5′ UTR，这些特征阻止mRNA形成闭环结构；因此，非最佳密码子无法通过延伸过程抑制起始，使病毒RNA仍能高效完成翻译。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09809-y

制版人： 十一

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