登上Cell子刊封面：中山大学发现胃癌中的“定海神针”

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

核苷酸代谢重编程推动肿瘤进展，但肿瘤细胞如何感知核苷酸水平，目前仍不清楚。

近日，中山大学药学院王军舰教授、广州中医药大学中药学院苏桃研究员、加州大学戴维斯分校陈宏武教授等，在 Cell 子刊Molecular Cell上发表了题为：UMP functions as an endogenous regulator of NR4A1 to control gastric cancer progression 的研究论文，该论文还被选为封面论文。

该研究揭示了尿嘧啶核苷酸UMP独立于其生物合成功能之外的新功能，首次证实了 UMP 可作为孤儿核受体NR4A1的内源调控因子，在胃癌进展中发挥关键调控作用，从而为胃癌治疗提供了新策略。

封面描绘了中国神话中的“定海神针”——一根能平息汹涌大海的神柱。这根神柱代表着孤儿核受体NR4A1，在胃癌中它能为 UMP 的混沌海洋带来秩序。汹涌的紫色大海（左侧）代表了 UMP 充足的状态，此时 UMP 与 NR4A1 结合并使其沉默，从而促进肿瘤生长。而在 UMP 缺乏（右侧平静的海面）时则释放并解除对 NR4A1 的抑制，通过超级增强子重编程（金色光环）和线粒体凋亡（神柱下方的裂缝）来的双重抑癌通路来抑制肿瘤。

在这项新研究中，研究团队确定了尿嘧啶核苷酸（UMP）是胃癌（GCa）中孤儿核受体NR4A1的内源性调节剂。

在 UMP 足量的情况下，UMP 直接与 NR4A1 结合，抑制其肿瘤抑制功能，促进胃癌进展。而当嘧啶生物合成受阻导致的 UMP 缺乏时，会解除对 NR4A1 的抑制，从而通过增加 NR4A1 在超级增强子上的占有率来重编程生存基因的表达，并增强其在细胞线粒体上的促凋亡活性，进而抑制胃癌细胞的存活和癌症进展。

NR4A1 的缺失足以在体外和体内挽救嘧啶核苷酸应激对胃癌细胞的影响。NR4A1 激动剂抑制了由从头嘧啶生物合成（de novo pyrimidine biosynthesis，DNPB）抑制所触发的嘧啶补救途径。同时靶向 DNPB 和 NR4A1，在胃癌异种移植模型中诱导出协同肿瘤杀伤作用。

该研究的核心发现：

• UMP 作为 NR4A1 的内源调控因子来控制胃癌进展；

• NR4A1 的缺失可消除嘧啶核苷酸应激对胃癌细胞的影响；

• NR4A1 激动剂抑制由 DNPB 抑制所触发的嘧啶补救激活；

• 同时靶向 DNPB 和 NR4A1 可在胃癌细胞中诱导协同致死效应。

总的来说，这项研究表明，UMP 是 NR4A1 的内源性调节因子，并为胃癌提供了一种有效的治疗策略。

论文链接：

https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00891-3