自免药王危险了

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数日之前，好几家biotech管线数据“开奖”，其中最使人眼前一亮的当属Kymera以STAT6为靶点的PROTAC管线，数据极其惊艳。当天，其股价大涨41.55%。这个数据为PROTAC在自免领域大展身手开辟了道路。

当然，我们这里最重要的还是关注该PROTAC的疗效，患者依从性和安全性对比前代特异性皮炎药王的问题。这款名为KT-621的管线是否能在疗效上和度普利尤单抗一较长短？这次巅峰对决，或许会成为自免进入下一个时代的前奏曲。

01

KT-621本身

我们先从STAT6这个靶点开始。如下图所示，我们可以看到它是一个下游靶点，位于IL-4Rα以及JAK靶点的下游。并且根据该图我们可以看到，STAT6这条信号通路需要分为淋巴细胞以及非淋巴细胞。

像淋巴细胞和树突状细胞的话，IL-4与IL-4Rα/γC结合，激活下游信号分子JAK1和JAK3，进而激活STAT6。当然，重点是信号激活带来了什么：这样带来了，Th2型T细胞分化、B细胞分泌IgE以及树突状细胞产生Th2趋化因子，例如CCL17和CCL22。对免疫学有所了解的朋友应该知道这意味着什么：过敏导致的炎症反应。

像非淋巴细胞例如角质形成细胞，该细胞分泌IL-4，同样是激活如下图的通路，IL-4Rα-JAK/TYK2-STAT6/STAT3，只要的通路激活走一遍流程。会导致什么？会导致FLG表达下调，皮肤屏障功能就此被破坏，并上调角质形成细胞中胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、IL-25和IL-33的产生，这些细胞因子进一步加剧炎症反应的产生。

如今我们靶向STAT6这个类似于中转站的通路，并且不是通过竞争性抑制“堵住”这个蛋白质使其失去活性，而是直接用PROTAC把这个蛋白质降解掉。但其实说实话，从现在的前沿文章来看，人们其实对STAT6这个靶点研究的还不算很多，大多研究还是聚焦于IL-4/IL-4R以及IL-13与特异性皮炎的关系：与健康对照皮肤相比，特应性皮炎皮损皮肤中IL-13/IL-4的特征表达水平较高。2020年的转录组学分析表明，在AD中，IL-13的基因表达水平与皮肤炎症强度的相关性高于IL-4，提示产生IL-13的真皮ILC2细胞可能更积极地参与AD的发病机制。但不管怎么说吧，似乎从目前的研究去看，AD的发病机制还是和IL-4以及IL-13相关性更高。

不过从目前KT-621的数据来看，它虽然在IL-4以及IL-13的下游，但是似乎它能反过头去影响上游IL-4/IL-13的功能。如图E所示，KT-621居然可以使得IL-13受体的表达水平下降。至于对其它下游因子的抑制自不必多说。

并且从临床前的细胞试验来看，KT-621阻断IL-4/IL-13通路功能的效力是比度普利尤单抗更强的，这个从下图的TARC，CD23，IL-13的表达就能看出。这算是KT-621相比较于度普利尤单抗一个意想不到的效果，度普利尤单抗在机制上只对IL-4R有效，无法影响IL-13通路，但是KT-621通过下游通路的调控，是可以负反馈调节上游通路的，最典型的就是对IL-13的调控。当然，我们这里看到的最为惊艳的临床前结果，还是KT-621在临床前细胞试验中展现出比度普利尤单抗更好的效力（potency）。

02

临床数据大PK

接下来就是大家最为关注的临床数据部分了。

先提一下vIGA和EASI评分，这是特应性皮炎（AD）临床试验中最常用的两种医生评估量表。

1）vIGA-AD在临床研究中常用于定量化地评估皮肤病变的严重程度，可分为6级，0分代表无皮损，1分代表几乎没有皮损，2分代表轻度，3分代表中度，4分代表重度，5分为非常严重，一般常用临床终点为vIGA-AD 0/1（即“清除/几乎清除”且较基线≥2 分改善）。

2）EASI评分，EASI 评分将躯体分为头颈、躯干、上肢和下肢四个部分，每个部分由于特异性面积受损的面积百分比以0-6分打分。临床特征包括红斑、渗出/丘疹、表皮剥脱和苔藓样变，根据严重程度以0-3分打分。各个区域加总为总EASI得分，范围0-72分，一般常用临床终点EASI-50/75/90（即较基线改善≥50%/75%/90 %）。

患者基线部分如下图所示，vIGA评分上，100mg组评分为3级的占60%，评分为4级的占40%；200mg组评分为3级和4级的各占50%。EASI分数上，100mg组和200mg组分别为23.5和26.1。200mg组的基线明显要差一些：33.3%的患者此前接受过特异性皮炎的系统性治疗，并且有58.3%的患者合并有特异性皮炎的并发症。

就这样一共22位患者，接受每日一次KT-621的口服治疗，持续28天，之后再随访14天。如图所示，对STAT6的降解效果非常好，第29天实现了对血液中98%STAT6蛋白的降解，即便到了随访最后43天，仍然能实现相对于基线30%左右STAT6蛋白的减少；而对皮肤组织的STAT6蛋白上，在第29天实现了对皮肤组织94%STAT6蛋白的降解。除此之外，PK曲线来看，KT-621在患者体内的PK曲线与健康志愿者体内PK相似。当然还有另外一点很有意思，就是100mg组和200mg组在STAT6降解效力上基本没有差距，没有呈现出明显的剂量依赖性。

当然，这里我们会更关心它的主要终点，也就是EASI的评分变化上。如图所示，最后评分上在29天下降了62%-63%，同样，在不同剂量组上几乎没有表现出疗效的差距。

不过，在EASI-50（达到EASI降低50%的人数百分比）和EASI-75这一关键指标上就体现出了剂量组差异了，在EASI-50这个数据上，KT-621表现非常非常惊艳，200mg的剂量组下EASI-50的数据达到了83%。

那么现在问题就在于这个数据和度普利尤单抗去对比究竟如何了，这里我们同样拿度普利尤单抗治疗4周的数据来看比较合适，在美国的M4A和M4B研究中，大概能够去反映度普利尤单抗的疗效。但是，这里度普利尤单抗用EASI-50来作为主要终点，我们可以看到，度普利尤单抗的疗效也还不错，在为期4周的治疗中，每周注射一次300mg的治疗组主要终点EASI-50达到了70%左右。并且从后面M12试验来看，四周根本达不到度普利尤单抗的平台期，为期12周的度普利尤单抗单药治疗研究结果重复并扩展了4周的研究结果：度普利尤单抗组85%的患者EASI评分降低50%，而安慰剂组12周的数字为35%。

并且还需要注意的是，度普利尤单抗还实现了与局部糖皮质激素的联用，接受联合疗法的患者在4周内均达到了EASI-50，这个疗效就很恐怖了。那么从疗效上我们现在可以根据肩对肩比较初步下结论，为期四周的疗效数据之下，KT-621在口服的状态下，做出了比度普利尤单抗在皮下注射状态下更好的疗效。这真的可以说是一个非常重要的里程碑，之前我们几乎没有看到单药疗效下能真正打败度普利尤单抗的药物，现在，我们终于看到了。

除此之外，比较有意思一点在于，KT-621对于度普利尤单抗后线的患者也有着惊艳的疗效，EASI下降达到了80%以上。

从不良反应来看，度普利尤单抗和KT-621的安全性都算是很好的。

度普利尤单抗方面，哪怕是在12周的治疗周期，也只有1例严重不良反应，并且联合用药的不良反应反而更低，这似乎可以说明联合用药不会增加不良反应。

而KT-621则在28天的治疗中没有SAE。疗效出色的情况下安全性同样惊艳。

Kymera作为这款潜在超级重磅炸弹的研发biotech，未来大概率要被高价收购，甚至成为下一代的再生元，与某一家biotech合作开发KT-621，最后拿高百分比的销售收入分成。现在度普利尤单抗一百四十多亿美元的年销售额，支撑着Kymera未来的想象力，这也是为什么Kyemra仅仅只披露了一个临床I期分子的数据，就有七十多亿美元市值的原因。

结语：综上，我们可以判断KT-621有很大概率成为下一代特异性皮炎治疗的基石药物，甚至可能不止特异性皮炎，所有二型超敏反应的疾病，都会成为KT-621的目标。有些药物自诞生开始，就是为了改变世界的。

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