微源服务：外用制剂中元素杂质风险评估及控制策略

01.外用制剂中元素杂质

在药品质量与安全管理体系中，元素杂质控制是保障患者用药安全的关键环节。尽管外用制剂（如乳膏、凝胶、贴剂等）的全身暴露风险通常低于口服或注射剂型，但其直接接触皮肤或黏膜的特性，以及潜在的重金属蓄积与局部毒性风险，仍要求对其元素杂质进行系统化管控。

国际协调会议（ICH）发布的Q3D指导原则为元素杂质限值提供了科学框架，明确要求药品全生命周期中需识别、评估并控制源自原料、辅料、生产设备、包装材料及工艺过程的元素杂质风险。

针对外用制剂，风险评估需重点关注砷（As）、镉（Cd）、汞（Hg）、铅（Pb）等具高毒性元素及钴（Co）、镍（Ni）等致敏元素，结合制剂特性（如给药途径、用药频率、接触面积）与患者暴露场景，计算允许日暴露量（PDE）并制定合理限度。

02.指导原则

ICH-Q3D附录5《皮肤和透皮给药途径的元素杂质的限度》中描述了皮肤给药途径药品的安全性评估原则及相关元素每日允许日暴露量（PDE）的建立。

03.评估难点

1.风险评估中日剂量的选择

外用制剂往往日剂量较大，以双氯芬酸二乙胺乳胶剂为例，Novartis Consumer Health Schweiz AG（诺华制药）在其2%扶他林乳胶剂治疗急性踝关节扭伤的非劣效性研究中（登记号：CTR20191620），临床给药对照药（1%规格）的剂量为局部涂抹，每天4次，每次5cm (2g)，即制剂用量为8g。

而在其安全性评价试验中，单次用量到40%BSA仍安全，按照临床常规外用制剂是的涂抹法，乳膏薄涂约4-5mg/cm2，40%BSA为1.75m2×40%=0.7m2=700cm2，即最大单次安全剂量为3.5g，最大安全日剂量为14g，在计算元素杂质限度时，基于风险考虑，限度=PDE÷14g/day。

2.考虑儿童用药的风险

一些外用制剂，如治疗特异性皮炎（AD）的ZORYVE（罗氟司特乳膏）、他克莫司软膏，其在使用人群范围均包括儿童用药。在儿童患者使用时，儿童体表面积可用公式计算：体表面积（m2）=体重（kg）×0.035+0.1，还是以上述的双氯芬酸乳胶剂为例，计算Al的限度。即体重越小，限度越低。在限度计算时应使用儿童体重最低的情形进行风险评估。

3.元素杂质超过控制阈值

使用ICH Q3D（R2）方法1计算限度（限度=PDE÷10g/day）时，制剂中元素杂质超过控制阈值，需要订入质量标准吗？

使用方法1计算限度，适合药品开发过程中的元素杂质控制，药品组分比例的任何调整均不会使药品元素水平超出PDE（药品最大日剂量≤10g）。而在药品日剂量确定或者最大安全剂量确定后，可以使用方法2a计算元素杂质的限度。即限度=PDE÷制剂日剂量。

4.评估元素种类

ICH Q3D（R2）中规定了皮肤用药必须考虑的元素有1类和2A类，同时我们应对元素杂质的潜在来源（物料、生产工艺、工艺用水、生产设备、包装密闭系统）进行评估。

上述这些因素，其中物料包含原料药、辅料和溶剂等，其中API和辅料合成过程中使用的金属制剂（如正丁基锂等）、催化剂（如钯碳等）等引入的Li、Pd等不可忽略；外用制剂的生产设备材质常见的有不锈钢（316L、304等）、搪瓷、聚四氟乙烯、陶瓷等，而搪瓷易引入元素杂质Al和Fe，不锈钢易引入Mn、Fe、Cr、Ni、Co、Mo等，陶瓷可能存在引入元素Zr、Y等风险；包装密闭系统中，外用制剂如乳胶、乳膏的外包装往往是聚乙烯/铝软管，需考虑Al渗透的风险。

上述部分未在ICH-Q3D（R2）中（见表1）归纳的元素杂质PDE，可以参考往期文章《技术分享 | 未收录元素杂质PDE评估策略》。在外用制剂元素杂质风险评估中，为避免发补等情况，一定要查缺补漏，不能少评估或不评估。

5.CTCL值不可忽略

目前ICH Q3D中设定了致敏元素Ni和Co，限度均为35ppm，在计算这两个元素杂质限度或在设定元素杂质控制阈值时，应比较计算限度值和CTCL值，两者取小值。

对于外用制剂，研究者可以采用ICH Q9中所述的质量风险管理原则，开发药品中元素杂质的控制策略。控制策略需贯穿供应链管理、处方设计、生产工艺优化及终产品检测四大维度：通过严格的供应商审计与原料质控降低引入风险；利用配伍筛选减少杂质迁移；优化设备材质与清洁流程避免生产污染；最终通过验证的分析方法进行批次放行监测。

相关行业的研发团队应立足于外用制剂的特殊性，建立一套从风险识别、分析、评价到控制的系统性框架，根据科学的认知和原则进行风险评估。

微源检测实验室提供基于ICH规则下元素杂质检测服务。涵盖口服药物中常规7种元素杂质检测、注射药物中常规10种元素杂质检测、吸入药物中常规14种元素杂质检测、质量工艺添加等其他高风险元素的检测，可定制化进行特殊限度的元素检测，特别是针对于Al等特殊要求元素，能够满足境内外多体系药物注册申报研究要求，支持客户审计，并可以配合完成全球各国家或地区药监部门的现场核查。

杭州微源检测技术有限公司是科创板上市公司泰坦科技(688133)注资成立的一家独立第三方研发测试服务公司，获得CMA资质认定、CNAS认可，能够为客户提供符合全球药政法规的药物质量研究服务。为药品生产企业、创新企业、生物技术企业和新材料研发机构提供生物药工艺杂质研究、蛋白质残留研究、药物杂质分离鉴定、元素杂质研究等多项技术服务。仪器设备齐全，覆盖全面，质管完善，确保研究工作的系统性、规范性和可追溯性，具有良好的行业口碑。