切断肿瘤的“生命线”！合成致死新靶点，成为解决免疫疗法耐药问题的切入点

编者按：在肿瘤治疗中，微卫星高度不稳定性（MSI-H）与沃纳综合征解旋酶（WRN）是一对极具治疗潜力的“合成致死”搭档。MSI-H是一种由DNA错配修复系统缺陷导致的基因组状态，而WRN是维持这类癌细胞存活的关键帮手。基于WRN的合成致死策略，为MSI-H肿瘤患者开辟了全新治疗路径。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进MSI-H癌症等各类肿瘤的创新疗法开发，加速造福病

在基因组中，当少数几个核苷酸重复排列，形成的序列被称作微卫星（microsatellite）。就如同我们在数重复的（数字序列）时容易眼花，在DNA复制过程中，聚合酶经过这些重复序列时同样很容易出错，而错配修复系统则是负责纠正这些错误的工具。

一旦DNA错配修复系统受损，微卫星序列的长度将变得极为混乱，导致大量突变在微卫星区域积累。这种情况就是微卫星高度不稳定性（MSI-H）。

由于突变频繁，MSI-H是多种癌症常见的遗传学特征，尤其常出现在结直肠癌、子宫内膜癌和胃腺癌中。另一方面，由于异常蛋白数量多、容易被免疫系统识别，因此MSI-H肿瘤往往对免疫治疗更敏感，因此不少患者能从免疫检查点抑制剂中获得较好的疗效。

不过，随着治疗时间延长，耐药问题逐渐显现，影响长期疗效。这也促使科研界不断寻找新的治疗靶点。

图片来源：123RF

沃纳综合征解旋酶（WRN）便是一个与MSI-H具有合成致死关系的潜力靶点。作为一类DNA解旋酶，WRN参与DNA复制、双链断裂修复、转录调控以及端粒维持等多重过程。而在MSI-H肿瘤中，WRN功能缺失会导致癌细胞出现双链DNA断裂、染色体碎片化并最终凋亡；对于正常细胞，其影响甚微。

因此，针对WRN的靶向疗法研发已成为肿瘤研究的新兴热点。公开信息显示，全球有数十款以WRN为靶点的研发管线正在积极推进。例如，一款非共价变构型WRN抑制剂已进入1期临床试验，这款候选药物能够重现WRN基因抑制的特征性表型，在MSI细胞系及患者源性移植瘤动物模型中均展现出抗肿瘤活性。

近期，一项研究还介绍了一款强效且具高度选择性的共价变构WRN抑制剂。在临床前研究中，该化合物能够选择性清除MSI-H肿瘤细胞，并在MSI-H结直肠癌模型中诱导肿瘤消退。

目前，这一抑制剂已进入临床试验阶段，研究团队正在评估其单药或与免疫治疗联合用于晚期MSI-H/错配修复缺陷实体瘤的安全性与有效性。根据论文，药明康德为该研究提供了赋能。

随着药物发现平台的迭代、共价小分子抑制策略的进一步发展以及药物化学方法的进步，WRN抑制剂的研发有望进一步加速，为MSI-H肿瘤提供全新的精准治疗路径，并成为现有治疗体系的重要补充。

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