最卷国产新药，恐成基药

KRAS G12C抑制剂可谓是近两年来国产最卷创新药之一。

首款国产获批的首款药物氟泽雷塞（信达/劲方）在2024年8月获批后，戈来雷塞（艾力斯/加科思）和格索雷塞（益方/正大天晴）分别在2025年获批，如今三款药物同时进入2025年医保目录，同台竞技。

不仅G12C在卷，G12D的研发竞赛也在上演，包括恒瑞医药、Revolution、劲方/Verastam、Astellas等处于领先位置，竞争卷度在接近G12C。

感叹很内卷没有意义，毕竟由于RAS突变引致的肿瘤占所有肿瘤的25-30%，其中KRAS突变又在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）及胰腺导管腺癌(PDAC)中非常常见，这是一个极大的市场。

分析该文的意义在于，尽管KRAS G12C、KRAS G12D以及泛KRAS抑制剂竞争格局较内卷，但一些其他新“辅助药物"或者说协同通路药物的出现，实现了1+1＞2的显著效果，随着疗效的提升，KRAS抑制剂有望进军更多实体瘤领域或能够将治疗线数前提，成为一类等同于“PD-(L)1”的基药；就像当年那句话，虽然很卷，但你一定要有。

联合FAK抑制剂，突破一线NSCLC

目前国内三款KRAS G12C均获批二线及以上KRAS G12C突变NSCLC，据数据显示，突破一线KRAS G12C突变患者人群将至少增加一倍。

这里不得不提一下黏着斑激酶（FAK）抑制剂，研究发现，当KRAS信号通路被抑制后，肿瘤细胞会代偿性地激活FAK信号通路，活化的FAK会进一步激活其下游的YAP蛋白（促生存转录因子），YAP激活可以驱动一系列支持肿瘤细胞继续存活和增殖的基因表达，从而抵消KRAS抑制剂的杀伤效果，同时对KRAS和FAK通路抑制能解决过往KRAS抑制剂耐药问题，同时使药物应答更强效、更持久。

另外，由于FAK在肿瘤细胞和肿瘤微环境（TME）中的成纤维细胞（CAF）高度表达，CAF会在肿瘤外围形成一道致密的屏障，阻碍KRAS抑制剂等药物有效渗透到肿瘤核心区，致使疗效下降。

有公司率先迈出了那一步。

益方生物格索雷塞联合应世生物FAK抑制剂Ifebemtinib治疗一线KRAS G12C突变NSCLC的Ib/II期临床，数据显示：在31例可评估疗效的患者中，ORR为90.3%，cORR为87%，mPFS为22.3个月，mDOR可达19.4个月，mOS未达到。

这是一个非常有潜力的结果，目前一线KRAS G12C突变NSCLC靶向治疗推荐以“KRAS G12C+化疗”和“KRAS G12C+PD-1”（PD-L1≥50%）为主，目前KRAS G12C单药治疗的ORR为65%，mPFS为10.8个月（BMS的Adagrasib一期数据）。

当然了，在PD-L1≥50%患者群体中，Adagrasib联合K药的KRYSTAL-7研究展现出了惊艳的疗效：在54例一线治疗患者中ORR为59%，mDOR达26.3个月，mPFS为27.7个月，18个月OS率为62%。值得注意的是，这不是与KRAS G12C+FAK抑制剂可比的数据，而是可以思考未来“PD-1+KRAS G12C+FAK抑制剂”进一步联用带来的PD-L1≥50%一线KRAS G12C突变NSCLC患者带来的获益。

值得指出的是，KRYSTAL-7研究方案中的毒性令人关注，149例患者中68%报告≥3级治疗相关不良事件（TRAEs），3例患者出现5级TRAEs，其中包括2例肺炎和1例间质性肺病，7%同时停用两种药物。

所以更可比的除了KRAS G12C单药外，便是联合化疗的数据，信达/劲方的氟泽雷塞联合西妥昔单抗的疗效在一线KRAS G12C突变NSCLC患者中，ORR达80%，mPFS为12.5个月，不同PD-L1表达水平患者的缓解率一致（KROCUS研究，n=47）。

而益方生物格索雷塞联合应世生物FAK抑制剂Ifebemtinib研究中，有24.2%患者出现TRAEs，其他大多数不良事件为1-2级，安全性风险看起来远低于KRYSTAL-7研究。

MEK+FAK联用疗法，联用突破PDAC

在一线治疗胰腺导管腺癌领域 ，已经有海外Biotech——Verastam提供了一些可行的思路，目前已有部分临床数据。

Verastam目前已有一款商业化产品AVMAPKI/FAKZYNJA CO-PACK，这是一种MEK抑制剂和FAK抑制剂的口服联合用药疗法，FAK抑制剂前面讲过，MEK是RAS下游的靶点，同样抑制MEK会激活FAK，Verastam将其绑定成联合疗法推进实体瘤探索。

比较有意思的是，Verastam开启了一项RAMP205的研究，这是一项I/II期临床，主要探索公司CO-PACK疗法联合目前PDAC一线标准治疗（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）在一线PDAC患者中的疗效。

数据显示，在12名可评估的PDAC患者中，cORR为83.33，DCR为92%。从这个小样本临床的数据看，已经有入组早的患者随访到一年以上都在维持，也有部分患者PR维持9个月以上疾病才进展。无论如何，疗效已经明显优于白蛋白紫杉醇+吉西他滨的联合一线标准疗法。

更令人注意的是，联合疗法的安全性可控，更多以白蛋白紫杉醇+吉西他滨和CO-PACK各自报告不良反应一致。

从RAMP205的研究，或许我们可以对未来MEK或/和FAK抑制剂疗法和KRAS G12D一直联用探索PDAC临床有更多的期待。

概念验证：联合PRMT5突破MATP缺失泛瘤种

除了FAK外，更吸引人的可能是PRMT5和KRAS抑制剂联用疗法的故事性。

最新的一项研究显示，PRMT5和KRAS这两种蛋白以某种直接或间接方式相互作用，促进CRC发生。和KRAS野生型（WT）CRC细胞相比，PRMT5在KRAS突变CRC细胞中表达过量，且在PRMT5抑制剂处理后，比KRAS WT CRC细胞更能抑制生长、凋亡和细胞周期停滞，代表PRMT5和KRAS可能存在串扰，有明确证据显示PRMT5和KRAS以某种方式相互作用促进癌症生长和发育，PRMT5抑制可能在KRAS突变癌症中具有治疗优势。

另外，安进的研究团队2024年在《Cancer Discovery》发表论文，阐述二代PRMT5抑制剂AMG193在体外与化疗药物或KRAS G12C抑制剂Sotorasib具有协同抑制作用，在体内联合治疗可显著抑制肿瘤生长。

从几家拥有KRAS或PRMT5抑制剂的药企的联用临床动作能够看出这一设想很有吸引力。

比如Tango Therapeutics正在开展自家新一代PRMT5抑制剂TNG462与Revolution Medicines公司的两种药物：RAS(ON)多选择性抑制剂Daraxonrasib或RAS(ON) G12D选择性抑制剂Zoldonrasib的I/II期试验，针对MTAP缺失且RAS突变的转移性胰腺癌或肺癌患者。

除此之外，安进AMG193联合sotorasib的Ib期临床也在2024年底启动，和誉ABK-PRMT5-1（MTA-协同型）也计划在未来与KRAS G12C抑制剂开展联合探索。

结语：现在看起来内卷狂热的KRAS抑制剂，在未来可能通过各种不同的辅助联用手段提升自己在KRAS突变泛实体瘤基石药物的地位，正如前面所说这是占所有种类25-30%的市场，而其他辅助药物的肿瘤开发公司也想自己拥有一款完美的KRAS抑制剂来实现一个最佳组合。

还是那句话，虽然很卷，但你必须得有，这或许就是信达、艾力斯、正大天晴买下三大先发国产KRAS G12C抑制剂的原因。

本文源自：瞪羚社