Cell | 靶向巨噬细胞的新型免疫细胞因子MiTEs重塑肿瘤微环境，激发多轴协同抗肿瘤免疫

撰文丨细胞工程师

近年来 ， 以免疫检查点抑制剂（ICIs）和嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法为代表的癌症免疫疗法在临床治疗中取得了突破性进展 。 然而 ， 肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制性细胞 ， 尤其是肿瘤相关巨噬细胞（TAMs） ， 是导致许多患者治疗无效或复发的主要原因之一 【 1，2 】 。 TAMs通过多种机制抑制T细胞和NK细胞的活性 ， 促进肿瘤免疫逃逸 。 尽管靶向TAMs的单一疗法在临床试验中显示出良好的安全性 ， 但其疗效有限 【 3 】 ， 亟需能够同时调控髓系和淋巴细胞的新型协同治疗策略。

近日 ， 以色列魏茨曼科学研究所的 Ido Amit 领导的研究 团队在 Cell 杂志上发表了题为 Macrophage-targeted immunocytokine leverages myeloid, T, and NK cell synergy for cancer immunotherapy 的研究论文 。 该研究开发了一类名为“髓系靶向免疫细胞因子与NK/T细胞增强剂（ M yeloid-targeted immunocytokines and natural killer (NK)/T cell enhancers ，MiTEs）”的新型条件性激活免疫细胞因子 ， 通过同时拮抗TAMs上的关键检查点TREM2 ， 并在肿瘤局部特异性释放IL-2超级激动剂 ， 实现了对髓系和淋巴细胞的高效协同重编程 。 研究表明 ， M i TEs在多种临床前肿瘤模型中展现出卓越的疗效和安全性 ， 并能与PD-1或CTLA-4抗体协同增效 ， 为克服ICI耐药性提供了全新的治疗平台 。

研究人员首先利用高分辨率空间转录组（MERFISH）和单细胞RNA测序（scRNA-seq）公共数据库 ， 系统分析了人类多种癌症（如肺癌、乳腺癌、肠癌和卵巢癌）中免疫细胞的空间分布与相互作用 。 研究发现 ， TAMs是TME中与T细胞空间距离最近的髓系细胞 ， 二者之间存在密集的配体-受体相互作用网络 ， 包括T细胞趋化因子（如CXCL9-CXCR3、 CCL16-CXCR6 ） 、 共刺激/抑制信号（如CD80 /CD86 -CTLA-4、 ICOSLG-ICOS、 CD274-PDCD1、 SIRPA-TIGIT ）以及免疫抑制信号（如TGFBR1 -TGFB、LGALS1-CD69、LGALS3BP-ITGB1 ） 。 这些发现提示 ， 同时靶向TAMs和T细胞可能是打破TME免疫抑制的关键 。

基于上述发现 ， 研究团队首先构建了靶向TREM2的拮抗性抗体（aTREM2） ， 并证实其可在体外有效阻断TAMs的免疫抑制活性 。 然而 ， 在MC38荷瘤小鼠模型中 ， aTREM2单药治疗效果有限 。 为进一步激活T细胞 ， 研究人员将aTREM2抗体与IL-2超级激动剂（IL-2SK ， 对IL-2Rβ亲和力增强 ， 偏好激活效应T细胞的IL-2变体）融合 ， 构建了aTREM2-IL-2SK免疫细胞因子 。 尽管该分子在体外显示出双重活性 ， 但在MC38荷瘤小鼠体内给药后引发了严重的系统性毒性 ， 表现为细胞因子风暴（IFN-γ、IL-2、IL-6升高）和肝损伤（AST/ALT升高） ， 导致动物死亡 。

为了解决系统毒性问题，研究团队对免疫细胞因子进行了智能化改造，开发了MiTEs平台。其核心设计是引入一个由TAMs高表达 、 肿瘤特异性蛋白酶MMP14切割的连接肽 ， 将IL-2SK与其高亲和力阻断域（IL-2Rβ胞外段）连接 。 在正常组织中 ， MiTEs以“前药”形式存在 ， IL-2SK活性被屏蔽 ； 仅在TME中 ， MMP14切割连接肽 ， 释放具有活性的IL-2SK ， 实现局部 、 条件性激活 。 因此 ， 研究人员设计了四种MiTEs变体（MiTE-76, -95, -144, -208） ， 并通过表面等离子共振 、 报告基因检测及原代人T/NK细胞功能实验验证了其MMP14依赖性激活的特异性 。 其中 ，MiTE-144在未切割状态下背景活性最低 ， 切割后活性完全恢复 ， 被选为首选候选分子进行后续体内研究 。

在MC38和MCA205两种小鼠肿瘤模型中 ， 静脉注射MiTE-144显示出卓越的抗肿瘤效果 ， 几乎完全抑制肿瘤生长 ， 其疗效显著优于aTREM2单药 、 非靶向对照免疫细胞因子（aRSV-IL-2SK（masked））以及抗PD-1或抗CTLA-4抗体治疗 。 更重要的是 ， MiTE-144在有效治疗剂量下未引起任何可检测到的系统性炎症 、 肝毒性或脾脏肿大 ， 展现了极高的安全性 。 药代动力学和生物分布研究显示 ，MiTE-144在肿瘤组织中优先富集，进一步印证了其肿瘤特异性激活的设计理念。

为深入解析MiTEs的作用机制 ， 研究人员对MiTE-144治疗后的MC38荷瘤小鼠的白细胞进行了高精度scRNA-seq分析 。 结果显示 ， MiTE-144治疗引发了TME中广泛的免疫重编程 。 在髓系细胞中 ， MiTE-144显著下调TAMs中 TREM2/Mmp14 和干扰素应答基因的表达 ， 同时上调炎性单核细胞相关基因（如 S100a8 、 Hp 、 Ly6i ） ， 并促进中性粒细胞向抗肿瘤表型极化 。 在树突状细胞（DCs）中 ， MiTE-144诱导了与MHC-I类抗原呈递（如 H2-Q5 , H2-Q6 , H2-Q7 , H2-K1 ）和cDC1s发育相关的基因（如 Irf1 , Id2 , Irf8 , Nfil3 ）表达 ， 增强了其交叉呈递能力 。 在NK细胞中 ， MiTE-144促进NK细胞向晚期 、 增殖性和高细胞毒性状态转变 ， 上调细胞毒性（ Prf1 ）和增殖相关基因（如 Mki67 , Mcm3 , McM4 ） ， 并降低早期耗竭相关基因（如 Cd27 , Tigit , Tnfrsf18 ）表达 。 在T细胞中 ， MiTE-144显著增强了CD8 + T细胞的增殖 、 干性和细胞毒性相关基因（如 Gzma , Mki67 , Tcf7 ） ， 同时降低了耗竭相关基因（如 Tox ）的表达 。 尽管IL-2SK设计上偏好效应T细胞 ， 但MiTE-144仍轻微增加了Tregs的比例 ， 该效应可通过联合抗CTLA-4抗体治疗有效逆转 。

为了进一步评估M i TEs在人类肿瘤中的活性 ， 研究人员利用肾细胞癌（RCC）患者来源的肿瘤片段（PDTFs）进行离体培养 ， 并对其中的 CD45 + 免疫细胞进行 CITE-seq（同时检测转录组和表面蛋白）分析 。 结果显示 ， M i TE-144单药或其与抗PD-1抗体联合治疗 ， 均能显著促进CD8 + 记忆/增殖T细胞和中间态NK细胞的扩增 ， 并激活其细胞毒性和增殖相关基因表达 ， 而未引起Tregs或缺氧TAMs的富集 。 跨物种比较分析进一步证实 ， M i TEs在小鼠和人类肿瘤中诱导了高度保守的免疫激活程序 。

综上所述 ， 本研究成功开发了M i TEs这一新型 、 条件性激活的免疫细胞因子平台 ， 巧妙地将TAMs重编程与局部淋巴细胞激活相结合 ， 有效克服了传统细胞因子疗法的系统毒性 ， 并在临床前模型中展现出强大的抗肿瘤活性与良好的安全性 。 M i TEs不仅为克服ICI耐药性提供了新的解决方案 ， 其模块化设计也为未来整合其他细胞因子或靶向分子奠定了基础 ， 标志着新一代癌症免疫治疗平台的诞生 。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.10.030

制版人： 十一

参考文献

1. Pollard JW. Tumour-educated macrophages promote tumour progression and metastasis. Nat Rev Cancer . 2004;4(1):71-78.

2. Kirschenbaum D, Xie K, Ingelfinger F, et al. Time-resolved single-cell transcriptomics defines immune trajectories in glioblastoma. Cell . 2024;187(1):149-165.e23.

3. Cassetta L, Pollard JW. Targeting macrophages: therapeutic approaches in cancer. Nat Rev Drug Discov . 2018;17(12):887-904.

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