失眠有救了？食欲和睡眠的底层联系，最有想象空间的科学“双黄蛋”发现

食欲与睡眠

最有想象空间的科学“双黄蛋”

凌晨两点，卧室里只剩下钟表滴答的声响和翻来覆去的身影。明明身体早已疲惫不堪，大脑却像按下了亢奋的开关，工作的焦虑、生活的琐碎、未来的担忧交织成一张无形的网，让人难以挣脱。这样的夜晚，对很多人来说并非偶然，而是成为了一种常态化的困扰 —— 失眠，正悄悄侵蚀着无数人的身心健康。

为了能拥有一夜安睡，不少人将希望寄托于安眠药。它如同深夜里的 “救命稻草”，似乎能快速终结辗转反侧的痛苦，但是，我们真的了解这些小小的药片吗？

守护睡眠的历史发展

第一代安眠药：巴比妥类

巴比妥类的逻辑非常简单：既然睡眠是神经的休止，那就用药物让神经彻底安静。但这种睡眠缺乏深睡和快速眼动期，脑活动显著减弱，副作用非常大，玛丽莲梦露就因它去世，到二十世纪五十年代，这类药每年导致上千例意外死亡。

第二代安眠药：苯二氮䓬类

苯氮二䓬类药物通过增强大脑的抑制信号（GABA）来强制镇静。长期使用易产生依赖和耐受，导致剂量越用越大。突然停药可能引发戒断反应及更严重的反跳性失眠，因此临床已减少将其作为长期治疗方案。

第三代安眠药：非苯二氮䓬类

非苯二氮䓬类药物通过选择性作用于大脑GABA-A受体的特定亚型，来快速诱导睡眠。但其仍存在药物依赖和耐受风险，可能导致日间昏沉、记忆力下降或梦游等复杂睡眠行为，因此不适合长期使用。

安眠药的发展

由传统安眠药到食欲素

多年来，人们通过服用安眠药来帮助睡眠，但科学家一直在寻找既能有效助眠、又更接近自然睡眠的新方法。这个探索最终指向了我们大脑内部一个有趣的系统——食欲素（Orexin），它就像是身体自带的“清醒开关”。这一关键发现，开启了一条全新的失眠治疗道路。

在1998 年，日本科学家柳泽正史从下丘脑分离出新物质，斯坦福 Mignot 教授团队也通过基因筛查找到一种特殊物质。两项研究同月登顶级期刊《Cell》，更意外的是，这两种原本以为分管食欲和睡眠的物质，居然是同一种！两位科学家也凭这一发现，拿下了有 “科学界奥斯卡” 之称的科学突破奖。因此食欲素的发现可以说是科学界的双黄蛋。

实验的发现

食欲的研究

柳泽正史本来想通过实验寻找一种控制食欲的脑内物质，结果在下丘脑中分离出两种新的物质：

orexin-A和orexin-B

实验发现,这种神经肽给老鼠注射后，他们的胃口会变好，柳泽的团队觉得可以用来治疗厌食症。

睡眠的研究

而另一边，斯坦福大学的Mignot教授和他的团队却在研究另一种怪病——他的实验犬会在玩耍的时候突然倒下，肌肉松弛，这种怪病叫做发作性睡病。

Mignot团队花了十几年的时间，去寻找背后的原因，终于通过基因的筛查也找到了一种物质，他们称之为hypocretin，意思是下丘脑分泌素。

（图片来自《cell》官网截图）

两篇论文几乎在同一时间在《cell》上发表，一个是强调食欲，一个是强调睡眠，双方团队进行对比发现这是同一种东西。后来就沿用了“食欲素”这一更加通俗易懂的名称。

由实验到生产的发展

Mignot在获得科学突破奖后，立刻马不停蹄的找到制药公司开始研发药物，其中就有一对科学家夫妻灵光一现：

既然缺食欲素会嗜睡，那反过来如果人为降低食欲素，是不是就能够帮助失眠的人入睡？

于是，全新一代安眠药的思路诞生了——不是靠镇压大脑，而是关掉那个让你保持觉醒的警铃，自然的进入睡眠模式。

更何况很多失眠其实本来就是因为压力大，时差乱，导致食欲素系统加班过度，阻断它相当于给身体找回了自然的节律。

这对科学家夫妻原本在罗氏任职，团队一度拥有极高的研究自由度。可后来，公司空降了一位只崇尚利润、不重视科研的领导，团队风格也随之大变，凡事都要向钱看齐。

无法适应这种转变的夫妻二人，索性带着两位伙伴辞职单干，创立了属于自己的公司爱可泰隆。也正是在创业之后，他们瞄准了食欲素这颗 “双黄蛋”，决心研发一款能同时阻断 OX1R 和 OX2R 两种食欲素受体的药物，从底层逻辑上颠覆传统安眠药的研发思路。

曲折的历程：

因为是一种全新机制的药物，在一开始的研发上就处于很难找到思路的状态。在开发出另外一种治疗肺动脉高压的药物Tracleer后，这对夫妻将赚到的几十亿美金又投入到食欲素的研究当中，但在药物上市的最后一个阶段-临床三期实验中功亏一篑，资金打了水漂，公司也在2017年被强生收购，夫妻二人拼尽最后的力量将核心的研发部门拆分出来，成立了一家新的公司：

idorsia——全力发展食欲素安眠药。

“思考、药物发现和创新是一门艺术”

夫妻二人在采访中说道。

或许正是这个理念，为idorsia吸引来了最早发现食欲素和睡眠关系机制的那位科学家-Mignot。

在Mignot的协助下，食欲素的临床实验在全球范围内推广，最后的难关也被打通——

2022年达利雷生上市。

达利雷生的作用机制

（图片来自先声药业官网 盐酸达利雷生片说明书 ）

食欲素与食欲

食欲素与其他控制饥饿感与食欲的激素不同的是，它属于神经肽，只在大脑中起作用，也就是说它作用的是大脑的欲望和动机系统，而不是躯体的感觉系统。

那么食欲素到底是如何掌管睡眠的呢？

实际上食欲素的重点不在于食而在于欲，有动物实验表明，激活食欲素系统可以产生令人振奋的感觉，欲望在动物身上最明显的体现就是食欲，而人类的七情六欲就多得多了，食欲素在人体内控制的是对各种物质，情感的欲望。

讲到这里食欲素类的安眠药为什么能够助眠，其实就很清楚了，白天食欲素系统努力地工作，我们就要振奋精神，有了去做各种各样事情的动机。晚上食欲素开始减少分泌，大脑开始摆烂，自然而然就睡着了。

而食欲素类安眠药的机制就是直接堵住食欲素受体，让食欲素不发挥作用，大脑就自然认为该睡觉了，带来了天然的睡眠节律。

失眠的困扰，从来都不是 “熬一熬就过去” 的小事；安眠药的选择，也绝非 “随便吃一颗” 那么简单。

从传统助眠手段到以达利雷生为代表的新型药物，人类对抗失眠的脚步从未停下 ——选对方法、遵医嘱用药，才是对自己睡眠健康的负责。

愿你告别辗转反侧的夜晚，每晚都能拥一份安稳睡眠，晨起遇见满窗阳光。

本文内容源自于bilibili@鹿哥Gustav，可点击阅读原文查看链接。

（本文无注释配图均来自@鹿哥Gustav 视频截图）