针对炎症和纤维化疾病，新研究发现区分雌激素受体的小分子

编者按：在炎症性疾病、纤维化等多类疾病中，雌激素受体ERβ已成为极具潜力的治疗靶点。如今，面对ERβ与ERα结构高度相似的挑战，科学家们正在开发高选择性的ERβ激动剂，旨在为多种疾病提供新的治疗策略。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进炎症性疾病等各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。

雌激素是人体内非常重要的一类激素，它不仅影响着生殖系统，还参与调控代谢、免疫和组织维持等多种生理过程。雌激素能与体内的雌激素受体（ER）结合，从而开启一系列细胞活动。

ER是一种核受体蛋白家族，包含ERα和ERβ这两种主要类型。它们虽然结构相似，但在体内承担的任务却大不相同。ERα更常见于调控生殖组织的发育，还与某些癌症的生长和转移有关；ERβ则在调节炎症、纤维化进程以及阻止肿瘤生长方面发挥积极作用。有研究表明，如果外源性雌激素剂量过高，过度激活ERα，会增加肺血栓栓塞等不良事件的风险；而如果能够仅激活ERβ，则有望在保留治疗效果的同时避免这些副作用。因此，ERβ被视作非常有前景的药物研发靶点。

不过，ERα与ERβ的配体结合域结构高度相似，这无疑向高选择性ERβ激动剂的开发提出了挑战。目前全球有数十条以ERβ为靶点的新药研发管线正在积极推进。

图片来源：123RF

近期，一项研究报道了一种新型ERβ激动剂分子，该化合物展现出良好的ERβ选择性，且脱靶结合风险较低。细胞实验进一步证实，其对其他核受体的激活作用有限，进一步体现了其良好的选择性。

在药代动力学方面，该化合物在小鼠模型中的清除率低、半衰期优于对照药物。在肝纤维化小鼠模型中，该化合物治疗可诱导肝纤维化部分自发消退，肝脏纤维化的改善优于对照药物。

综上，该化合物具有良好的药代动力学特性和靶点选择性，有望克服以往药物因生物利用度低或选择性不佳所导致的临床开发瓶颈。目前，该化合物正在肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎、慢性心力衰竭等多种疾病模型中进一步评估其治疗潜力。根据论文，药明康德为该研究提供了赋能。

未来，随着ERβ选择性激动剂在靶点选择性、药代动力学及安全性方面的持续优化，该靶点有望进入更成熟的药物开发阶段，为炎症性疾病、纤维化及代谢性疾病等疾病领域提供新的治疗策略。

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