【反应汇总】甲基醚的脱甲基反应汇总

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本文非原创内容，版权归原作者所有，下面对此类反应进行汇总，方便学习，点击标题可以查看详细内容。

一、

这是最为经典和简单的甲基芳基醚水解去甲基的方法。一般使用过量的浓HI酸回流下、或者大大过量的48% HBr或37% HCl在HOAc或Ac2O中回流，反应完后，浓缩去除过量的酸，加入水，用有机溶剂萃取，然后进一步纯化即可。特点是操作和后处理简单、方便。但要求底物对强酸稳定，对于有些底物，易形成卤代苯副产物。

注：HBr/AcOH或Ac2O条件，不适用于含有羟基的底物，因为此反应条件下很容易酯化，生成乙酸酯。

二、

AlCl3/CH3CN和AlBr3/CH3CN是【Bull. Chem. Soc. Jpn.,1995, 68, 2033】一类常用的去甲基化方法，其操作类似BBr3的使用，只是一般反应温度在0℃到室温。另外加入硫化物，由于硫的亲核性更强，可以增加反应活性。AlBr3/EtSH,AlCl3/EtSH, AlCl3/HSCH2CH2SH体系的活性很高，分子中酯、醛、酮、双键不稳定，但酯在AlCl3/EtSH/CH2Cl2体系相对稳定。

三、

当邻位和对位有吸电子基团存在时，此体系去甲基化容易进行。此条件下，乙基和异丙基也可以脱去。底物中有醛和酯时，去甲基需要更长的时间，但产率还是很好的。底物中有甲酯会去甲基形成酸。

四、

三甲基碘硅烷脱甲基是通过芳基甲醚与三甲基碘硅烷生成芳基硅醚，水解得到脱甲基产物。一种常用的去甲基试剂，在此体系中，双键、三键、酮羰基、氨基和卤代物稳定，但苄醚、三苯甲基醚、叔丁基醚不稳定。三甲基碘硅烷能裂解酯但比醚慢。由于TMSI虽然已经商业化，不是很稳定，可以利用TMSCl和碘化钠原位生成TMSI，直接用于反应。

五、

在EtSNa/DMF体系中，双键和溴代物不受影响；有时具有选择性去甲基化。

六、

酚羟基结构广泛存在于天然产物和合成药物中，但其易氧化，形成氧负离子参与亲核反应，所以利用甲基醚保护酚羟基是一种重要的保护方法。常见的脱甲基试剂主要分为：1、酸（氢卤酸和路易斯酸）；2、碱（醇钠和氨基钠）；3、三甲基碘硅烷，盐酸吡啶，离子液体等其他方法。

下面介绍一下氨基钠的脱甲基方法：对于氨基钠（NaNH2）脱芳甲醚的反应，要求苯环上没有给电子基团，否则很容易发生Birth还原反应（）。对于苯环上有给电子取代基的底物可以用N-甲基苯胺基钠进行脱甲基。

七、

芳基烷基醚（芳基烷基硫醚）和二芳基膦基锂（二芳基砷负离子）作用脱掉烷基的反应。

八、

BBr3是一种温和、优良的醚的去甲基化试剂，并且不影响分子中的酯基和双键，在许多天然产物的全合成中常使用它。一般使用CH2Cl2, benzene, pentane作为溶剂，在-78 ℃到室温下进行。有一点需注意，当底物分子中杂原子数多时，应增加BBr3量。使用BBr3有一个最大的缺点是BBr3对空气敏感，使用时会冒出大量气雾；并在加水后处理时常出现大量的络合物，此时最好使用其它的方法，否则后处理艰难并导致收率下降。BI3, BCl3的使用如同BBr3。反应后处理可以在低温下加入甲醇淬灭反应，生成的硼酸三甲酯可以减压蒸除。另外如果底物稳定性好的化，体系可以直接旋掉剩余的三溴化硼，然后再用甲醇淬灭，避免生成大量的酸气。三氯化硼或三溴化硼除了脱甲基，可以脱其他烷基。当苄基和甲基醚同时存在时，优先脱掉苄基，一般二氯甲烷作为溶剂，在-78℃下反应0.5小时到1小时，低温下淬灭反应，可以选择性单独脱掉苄基醚保护。

九、Pyr/HCl加热条件下脱甲基，下方有文献报道在较高温度下脱甲基，此条件很多情况下底物会坏掉。可以考虑加入少量的NMP作为助溶，加热至130-140℃反应脱甲基。

十、相关反应实例

内容转自：Protective groups in organic synthesis (Wuts & Greene,4th Ed)。