阻碍自噬流！山东大学齐鲁医院发文：新的、有前景的乳腺癌治疗靶点

【导读】TRIM38是一种E3泛素蛋白连接酶，之前被认为在先天免疫和炎症反应中发挥作用，但其在乳腺癌调控中的角色尚不明确。

近日，山东大学齐鲁医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“TRIM38 Suppresses Breast Cancer Progression via Modulating SQSTM1 Ubiquitination and Autophagic Flux”，本研究阐明了 TRIM38 在乳腺癌进展中的抑制作用。研究结果表明，与相邻的非癌组织相比，乳腺癌组织中 TRIM38 的表达降低，其表达水平的降低与乳腺癌患者的不良临床结局相关。体外和体内实验均表明，TRIM38 抑制乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。此外，还观察到 TRIM38 蛋白水平与自噬流之间存在反向调节关系。综上所述，这些发现强调了 TRIM38 是自噬的关键调节因子，并为乳腺癌提供了新的、有前景的治疗靶点。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202512725

探究细胞信号通路与乳腺癌进展机制

01

乳腺癌是全球女性中癌症发病率的第二大原因。然而，导致其发生和发展的具体机制仍不清楚。据报道，一些重要的细胞信号通路，如泛素化和自噬等，参与了乳腺癌的增殖和转移过程。对这些通路中关键分子的深入研究有助于阐明乳腺癌进展的机制，从而为潜在的治疗靶点提供依据，并最终开发出有效的乳腺癌靶向治疗药物。

TRIM38介导的SQSTM1 K420泛素化通过阻塞其LIR结构域阻碍自噬流

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为了更深入地探究 TRIM38 通过泛素化 SQSTM1 调节自噬流的机制，研究人员进行了挽救实验。蛋白质印迹分析和自噬流测定结果一致表明，野生型 SQSTM1 能够挽救 TRIM38 诱导的自噬流下调，而泛素化缺陷型突变体 SQSTM1 K420R 则不能。这些发现支持了关于 TRIM38 与 SQSTM1 相互作用导致 SQSTM1 功能受损的假设。鉴于 SQSTM1 在自噬中的已知作用，研究人员进行了免疫共沉淀实验以研究 SQSTM1 与 LC3 之间的相互作用。结果表明，TRIM38 降低了 HEK293T 细胞中 SQSTM1 与 LC3 的结合。相应地，敲低 TRIM38 增强了乳腺癌细胞中 SQSTM1 与 LC3 的内源性相互作用。随后的免疫荧光分析进一步揭示，TRIM38 扰乱了 SQSTM1 与 LC3 的共定位。为了深入了解这种相互作用的结构基础，研究人员采用分子对接技术构建了在 K420 位点泛素化并带有 K63 连接泛素链的 SQSTM1 的虚拟模型。该模型表明，连接在 K420 位点的 K63 泛素链可能会阻碍 LC3 的 LIR 结构域（氨基酸 335 - 341），从而可能导致 SQSTM1 与 LC3 的分离。综合来看，这些数据表明，由 TRIM38 引起的 SQSTM1 K420 泛素化通过阻碍其 LIR 结构域的相互作用，从而破坏了 SQSTM1 与 LC3 的结合，进而阻碍了自噬流。

TRIM38 对 SQSTM1 K420 的泛素化可能通过阻断其 LIR 结构域来阻碍自噬流

结论

03

总体而言，本研究结果表明，TRIM38 在乳腺癌进展中发挥着肿瘤抑制因子的作用，并确立了其作为预后良好生物标志物的潜力，与乳腺癌患者的长期生存相关。从机制上讲，TRIM38 介导 SQSTM1 的非降解性 K63 连接泛素化，这会降低其与 LC3 的结合，从而导致自噬流阻断和营养物质回收中断。这些发现加深了研究人员对自噬调节的理解，并为开发特定的激动剂以调节癌症中的这一过程奠定了基础，这对癌症治疗具有重要意义。

参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202512725

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