Sci Immuno丨脊椎动物胸腺“从零再生”的首个证据

2025年12月5日，首都医学科学创新中心高级研究员Maximina Hee Yun教授团队携手麻省大学医学院René Maehr教授团队，在Science Immunology发表了题为

Molecular basis of de novo thymus regeneration in a vertebrate, the axolotl

从零开始：一个前所未有的再生挑战

长期以来，科学界有个悬而未决的问题：脊椎动物能不能在完全没有残留组织的情况下，把一个器官“凭空再造”？特别是胸腺——作为免疫系统的关键器官，它在大多数动物中只具备有限的修复能力，必须依赖残存的胸腺结构或祖细胞，而且会随着年龄持续萎缩。所以，想要彻底切除胸腺，再让它完全长回来？几乎没人相信能做到。但墨西哥钝口蝾螈（Ambystoma mexicanum，俗称六角恐龙）——这个以“断肢再生”闻名的超级生物，再一次刷新了我们的认知。

图注：墨西哥钝口蝾螈

图片来自Maximina Hee Yun实验室

再生的胸腺：不仅是复原，更是功能重启

为了探究这个问题，Yun团队以再生能力极强的墨西哥钝口蝾螈为研究模型，完成了一系列近乎苛刻的实验：精准彻底的胸腺全切术、连续高分辨率时序成像、单细胞组学、功能性验证以及基因功能缺失实验，系统性地追踪并证实了胸腺再生的完整动态过程。从手术到数据，耗费多年，当数据最终呈现时，团队只剩下震惊：35天后，墨西哥钝口蝾螈长出了一个全新的胸腺——形态一样、细胞类型一样，连功能都和原生的一模一样。功能性移植实验进一步证明：再生胸腺能够长期招募造血祖细胞，持续生产可迁移的功能性T细胞。它不是“长了个样子”，而是真的重新开始工作了。

找到“启动开关”：颠覆认知的关键信号

那么，驱动这一惊人再生过程的关键信号是什么？通过单细胞RNA测序技术绘制胸腺再生阶段图谱，评估了其多样化细胞群体的再现，并鉴定了这一过程中的关键分子驱动因子，研究团队发现，Foxn1，作为胸腺发育的关键调控因子，对于胸腺大小和完整的T细胞产量仍然至关重要，但令人惊讶的是，它并非是启动再生的“开关”。

图：基于单细胞RNA测序技术记录蝾螈再生过程的时间进程

相反，真正的“钥匙”，来自两个信号通路：骨形态发生蛋白（BMP，已知影响哺乳动物胸腺稳态）和一个较少被理解的“再生启动器”——中期因子（Midkine，MDK）。研究显示，阻断MDK会显著抑制再生，而经典的WNT信号通路在这一过程里居然并不需要。团队表示：“损伤后MDK的瞬时爆发，是整个再生程序启动最清晰的分子线索。”这意味着，我们第一次找到了一个可以启动脊椎动物免疫器官重建的“主控按钮”。

从动物奇迹到人类希望：转化医学的新路径

这项研究是生物学领域的一项突破。它不仅是首个脊椎动物复杂淋巴器官原位再生案例，扩宽了我们对器官再生能力的认知边界，更具有深远的转化医学价值。科学家们在墨西哥钝口蝾螈身上发现的两个关键“开关”——中期因子与骨形态发生蛋白信号通路，有望成为未来修复胸腺的“钥匙”。

简单来说，如果能找到安全方法，在人体内激活类似的信号通路，就有可能帮助那些胸腺受损的人群——比如做过胸腺手术的儿童，患有特定免疫缺陷的患者，或是随着年纪增长免疫力下降的老年人——重新激活或增强胸腺功能，帮助身体重新拥有强大的免疫细胞“制造工厂”。

这不仅仅是一个实验室里的发现，它已指向了一条清晰的药物研发路径。Yun实验室已在首都医学科学创新中心展开深入探索，重点包括：弄清启动再生的“种子细胞”是什么；揭示再生器官大小和位置如何被精准调控；探索这种强大再生能力与人类胸腺自然衰老之间的关系；并验证相关信号通路在哺乳动物身上是否同样有效。

这些深入探索，将加速推动针对性的靶向药物或细胞疗法走向临床，让这项“动物奇迹”在未来真正造福人类健康。

https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciimmunol.adw9903

制版人： 十一

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